Cell子刊：正常酶与致癌突变狼狈为奸

　　Dana-Farber/波士顿儿童癌症与血液疾病中心的科学家们发现，一种被称为SYK的酶能与FLT3共同推动急性髓细胞白血病AML的进程，FLT3是AML中最常见的突变酶。这里两个分子还会增强AML细胞对FLT3抑制剂的抗性，这就是FLT3抑制剂在许多临床研究中表现不佳的原因。研究显示，在AML动物模型中联合使用FLT3和SYK抑制剂，可以大大提高治疗的效力。

　　这项研究于二月十日发表在Cell旗下的Cancer Cell杂志上，不仅为治疗AML这种常见血癌带来了新的希望，也有助于人们理解其他癌症对治疗的抵抗机制。

　　AML患者的预后情况比较复杂，尽管目前的治疗能够缓解大多数患者的病情，但这种疾病常常复发。大约20%的成人患者和15%的儿童患者，携带被称为FLT3-ITD的突变，即编码FLT3酶的片段一再重复，令这种酶过度活化。

　　“携带FLT3-ITD突变的患者风险最高，”文章的资深作者Kimberly Stegmaier说。“他们的AML特别难以医治。”

　　FLT3是一种激酶，是在细胞中控制生长、分裂等信号的开关。许多致癌突变都是令激酶一直处于开启状态。人们在此基础上开发的伊马替尼(Gleevec®)，使慢性髓细胞白血病成为一种可控的慢性病。

　　为了治疗AML，研究者们和制药公司一直在努力开发FLT3抑制剂。但迄今为止，这类药物显得效力并不强，而且还会引发抗性。2009年，Stegmaier实验室发现激酶SYK可以作为AML的潜在药物靶点。与其他癌症相关激酶不同的是，癌细胞中的SYK很少出现突变，一般处于正常状态。

　　为了更好的理解SYK在AML中的作用，Stegmaier领导研究团队对AML细胞系进行了筛查，他们发现正常SYK与突变FLT3(尤其是FLT3-ITD)有很强的相互作用。

　　研究人员对细胞系、患者样本和动物模型进行研究，发现SYK和FLT3-ITD的相互作用是骨髓增生性疾病发展成为AML时的关键。变为恶性后的AML细胞，也依赖上述相互作用继续生长。

　　此外研究人员还发现，SYK的过度活化会增强细胞对FLT3抑制剂quizartinib的抗性。将quizartinib和SYK抑制剂PRT062607联合使用，可以克服这种抗性，显著延长AML小鼠的寿命，减少其疾病症状。研究显示，在FLT3-ITD AML患者的细胞中，SYK活性很强，这些细胞也对SYK抑制剂高度敏感。

　　“这些数据证实，SYK是AML治疗的重要靶点，”Stegmaier说。“此外，研究结果还提示我们，致癌激酶与正常酶的相互作用，可能是相关药物遇到抵抗的原因。”