GUT揭示癌症治疗靶点调控RNA可变剪接的分子机制

　　来自浙江大学基础医学院，中国药科大学等处的研究人员发表了题为“SRSF6-Regulated Alternative Splicing that Promotes Tumor Progression Offers a Therapy Target for Colorectal Cancer”的文章，揭示了SRSF6作为结直肠癌治疗靶点调控RNA可变剪接的分子机制，详细阐明了结直肠癌中异常可变剪接机制，并发现了慢性阻塞性肺疾病药物具有抗结直肠癌作用。

　　这一研究成果公布在国际著名消化病学杂志Gut（IF：16.658）上，通讯作者为浙江大学基础医学院来茂德教授和张红河副教授，第一作者为万乐栋，第二作者为中国药科大学余文颖副教授（虚拟筛选了SRSF6可能结合的化合物）。

　　结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。近年来，结直肠癌的发病率随着生活水平的提高一直保持稳定增长的态势。相关数据显示，结直肠癌发病率在中国恶性肿瘤发病率中排名第三，并呈逐步上升趋势。

　　来茂德教授研究组此前曾发现lncRNA LINC01133 可以通过结合可变剪接因子SRSF6，抑制结直肠癌EMT和转移。在此基础上，研究人员进一步发现SRSF6在结直肠中异常高表达并且与病人的预后相关。

　　体外研究发现，SRSF6能够促进结直肠癌细胞的增殖与迁移侵袭。RNA测序和生物信息学鉴定了SRSF6下游的可变剪接靶点及作用机制，其中紧密连接蛋白ZO-1第23号外显子的可变剪接是SRSF6的重要靶点之一。体内动物实验也发现异常表达的SRSF6通过调控ZO-1 RNA第23号外显子异常剪接促进结直肠癌的发生和转移。

　　最后课题组通过对SRSF6蛋白同源建模发现治疗慢性阻塞性肺疾病的药物茚达特罗能够在较低剂量下结合并抑制SRSF6的剪接调控功能。在动物模型中，茚达特罗治疗结直肠癌实验显示较好的疗效。

　　这项研究通过全新的角度研究肿瘤发病机理，在详细阐明了结直肠癌中异常可变剪接机制，秉承“老药新用”的理念，通过交叉学科进行药物虚拟筛选发现了慢性阻塞性肺疾病药物具有抗结直肠癌作用。