Killthelosers还是pickthewinners：新药研发永恒的话题

　　今天Nature Reviews Drug Discovery发表一篇文章讨论新药研发的永恒话题之一，Kill the losers还是pick the winners？这个问题已经讨论了无数次，但因为假阳性、假阴性的真实数值永远无法得到（假阳性可能是你开发的适应症不对或实验设计有问题，假阴性除非后来有人朝花夕拾成功否则无法证实)，所以这个问题可能永远没有准确答案，所以这类分析还会不时浮出水面。

　　文章首先指出为什么大家喜欢追逐假阳性。一是终止项目一般被认为是失败，二是终止项目意味着以前的投入付之东流（但实际上不管终止还是继续这些投入已经没有了），三是继续进行的花费和错过一个好产品的损失比要小得多，四是公司有动力把研发管线装饰的花枝招展。

　　但是一个被忽视的因素是机会成本，即如果追逐太多假阳性项目必然减少在真正有前景项目的投入。作者假设进入一期临床的化合物有10%的成功可能，假阳性率为50%，假阴性率为10%。因为追逐假阳性而错过的上市产品（即因为把时间和资本错误投入到losers而耽误的真正好产品）是因假阴性错误放弃的产品的3倍。在上述假设下，kill the losers是比pick the winners更有效的研发策略。

　　当然随着成功几率、假阳性、假阴性率的变化，这两个策略也会发生此消彼涨的变化。比如最近制药工业挖到的癌症免疫疗法金矿和10年前的阿尔茨海默成功率不可同日而语。随着个体化治疗和生物标记开始进入很多领域以及优化测试预测性的提高，假阳性、假阴性的比率都会下降，所以这两个策略要根据疾病领域的不同以及优化手段的成熟程度进行调整，不能什么情况下都kill the losers。

　　最后强调一下新药领域成功几率、假阳性、假阴性率的不可知性。这篇文章声称成药几率是一个药物分子的内在性质，这个论点只在理论上成立，没有什么实用价值。假入没有Vagelos在Compactin失败后的大胆投入，他汀类药物在打扫战场时就得算是假阳性。同样如果Cubist没有改变Cubicin的剂量，Medicine’s Company没有做Cangrelor的第三个三期临床实验，Roger Newton没有为利普陀真诚跪求，这些重要药物都得按假阳性计算。而假阴性根据定义根本无法计算，但是看看阿司匹林、富马酸二甲酯、Pirfenidone这样重磅药物的谦虚化学结构任何人都得承认假阴性的数目可能触目惊心。

　　所以新药研发的Kill the losers还是pick the winners的问题如同足球是应该全攻全守还是防守反击，围棋布局应该用宇宙流还是中国流这些问题一样没有标准答案。你要选择适合你自己技能和疾病领域技术条件的战略。如果其中一个打法永远战无不胜，这个话题就不会每6个月就有人发表文章讨论一次了。