Nature里程碑：除基因突变，“太干净”也会导致儿童癌症

　　导致ALL的两步关键过程

图片来源：Nature Reviews Cancer（doi:10.1038/s41568-018-0015-6）

　　伦敦癌症研究所的Mel Greaves教授是这篇题为“A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia”的综述的唯一作者，他分析了收集到的关于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL，最常见的儿童癌症）有史以来最全面的证据，并得出了重要的结论：ALL是由基因突变和接触感染（exposure to infection）两步过程导致的。

　　具体来说，第一步涉及在胎儿出生之前发生的、能够诱发儿童患白血病的基因突变。不过，只有1%天生携带这种基因突变的儿童会继续发展成白血病。

　　第二步与感染相关：通过接触一种或多种常见感染，ALL也可能在儿童时期的晚些时候被触发。不过，这主要发生在生命的第一年经历了“干净童年”（'clean' childhoods，与其他婴儿或年龄较大的儿童没有太多互动）的儿童中。

Mel Greaves教授（图片来源：ICR）

　　Greaves教授认为，儿童ALL是现代社会进步的一个“悖论”——在生命早期缺乏微生物暴露（microbial exposure）反而会导致免疫系统发生故障。而他的发现意味着，在婴儿期用一些方法刺激或“启动”免疫系统可能能够预防ALL。

　　质疑先前观点，提出“延迟感染”理论

　　具体来说，在这篇具有里程碑意义的论文中，Greaves教授汇集了超过30年的关于儿童白血病遗传学、细胞生物学、免疫学、流行病学和动物模型的研究。

　　经过分析，他质疑了先前判定环境因素（如电离辐射、电缆、电磁波或人造化学物质）可能是导致白血病的主要原因的报告，认为没有强有力的证据能够证明这些因素是致病的主要原因。相反，他提出了ALL病因的“延迟感染”（delayed infection）理论，即早期感染有利于启动免疫系统，但在没有早期启动的情况下，之后的感染会触发白血病。

　　Greaves教授认为，与I型糖尿病、其他自身免疫性疾病和过敏症相同，如果儿童的免疫系统在生命的第一年得到恰当的“启动”，那么，儿童白血病可能是可以预防的。

图片来源：Nature Reviews Cancer

　　儿童ALL或可预防

　　一些调查患ALL的双胞胎的研究表明，ALL的发生需要2个突变或“两次打击”（two 'hits'）。第一个突变在子宫中发生，起源于双胞胎中的其中一人，产生了一群前恶性细胞（pre-malignant cells），这些细胞会通过双胞胎之间的血液供给传递给双胞胎中的另一人。第二个突变发生在出生后，且在双胞胎中是不同的。

　　人类研究和动物实验都表明，感染（可能是由一系列常见的病毒和细菌引起的）能够触发第二个基因突变（打击，hit）。在Greaves教授调查的一组独特案例中，所有病例都感染了流感病毒。小鼠研究也证实，当将经改造后携带一种白血病激活基因的小鼠从一个超干净的、无菌的环境中移至有常见微生物的环境中时，小鼠会发展成ALL。

　　最重要的是，人口研究发现，在婴儿时期早点接触感染能够预防ALL，而这最可能是通过启动免疫系统实现的。这表明，儿童ALL可能是可以预防的。

　　现在，Greaves教授正在调查是否早期暴露于无害的“细菌”能够预防小鼠患白血病。这将带来一种可能性，即通过使儿童暴露于常见但无害的微生物来防止其患白血病。不过，他也强调了以下2点：1）虽然暴露于普通感染的模式（patterns of exposure to common infections）似乎是至关重要的，但儿童白血病的风险，就像大多数常见癌症一样，也受到遗传易感性和机会（genetic susceptibility and chance）的影响；2）感染是特定适用于ALL的原因，其他更罕见的癌症类型（包括婴儿白血病、急性髓系白血病）可能有不同的因果机制。

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　　几十年工作的“顶点”

　　Greaves教授说：“我花了40多年的时间研究儿童白血病，在这段时间里，我们对其生物学及治疗的理解取得了巨大的进步——因此，今天约90%的病例都被治愈了。但我总觉得，我们的知识有一个缺口——为什么健康的孩子会患上白血病，以及是否这种癌症是可以预防的。”

　　“这一新成果是几十年工作的‘顶点’，为主要类型的儿童白血病是如何发展的提供了可信的解释。研究明确指出，ALL有一个清晰的生物学原因。在免疫系统未被恰当启动的儿童中，ALL可由各种各样的感染触发。该研究还打破了关于白血病病因的一些长久存在的误解，如这种疾病通常是由于接触电磁波或污染引起的。”

　　“我希望这项研究能对孩子们的生活产生真正的影响。其中，最重要的影响是，大多数儿童白血病病例很可能是可以预防的。”