Nature：2013年癫痫研究进展回顾

　　过去几年，在癫痫研究领域有几项重大进展，包括癫痫基因及致病机制，抗癫痫药物对神经发育的影响，依赖闭环神经刺激系统治疗癫痫方法。这些成果对临床实践和未来研究都有重要意义。而2013年是癫痫研究领域的标志性一年，在癫痫的临床，转化及基础学科上均取得重大成果。

　　1. Epi4K计划鉴定了与癫痫性脑病相关的大量新生突变

　　癫痫的病因很多样，包括创伤，围产期缺氧缺血，皮质发育异常所致畸形，肿瘤，自身免疫性疾病和遗传因素等。特发性癫痫综合征大多数具有遗传背景，然而只在少部分病例中发现特定的基因突变。通过全基因组测序研究局部和全身癫痫，仅显示几个显著相关位点，而拷贝数变异也只能解释几个百分点的病例。

　　无显著家族病史的癫痫患者常归因于不遗传的新生突变。一项名为癫痫表型组及基因组计划和Epi4K研究，通过外显子测序技术，来探索这种新生突变。癫痫性脑病（EE），是一种原因不明，破坏性极强的严重儿童癫痫性疾病。2013年8月的Natrure杂志上发表了该计划的研究成果之一，即针对儿童癫痫性脑病的新生基因突变。

　　研究者们分析了两种典型癫痫性脑病：婴儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征患者基因的突变。通过外显子测序技术对264名儿童以及他们无癫痫疾病父母的外显子组序列进行了比较，确认了329例新生突变。其中4名病人有GABRB3新生突变，两名患者为ALG3新生突变，这些突变显示了与癫痫性脑病的明显相关证据。其它突变的基因还包括CACNA1A，CHD2，FLNA，GABRA1，GRIN1，GRIN2B，HNRNPU，IQSEC2，MTOR和NEDD4L。包括脆性X染色体蛋白调节基因在内的新生突变都聚集在特定基因组群上。

　　这项新研究证明，大部分癫痫脑病都有遗传依据，许多不同突变都可能与癫痫相关。该研究的科学准确性与包括神经科专家，分子遗传学，工程，信息技术及公共卫生政策在内的研究规模有关。

　　2. MORTEMUS研究强调了心跳呼吸骤停在癫痫猝死中的重要作用

　　2013年发表于Lancet neurol杂志上，一项名为MORTEMUS的大规模研究，对癫痫猝死（SUDEP）病因进行探索。在慢性难治性癫痫患者中，癫痫猝死的危险性非常高。目前癫痫猝死的原因不明，但基础研究认为它同脑干系统功能下降，即对低氧血症、高碳酸血症、心率中心控制的敏感性下降有关。尽管目前这些假设缺少临床支持，但尸检诊断常能证实该假设。

　　MORTEMUS研究，回顾性分析了术前评估的常规监测中持续难治性癫痫患者发生癫痫猝死的实时数据。这些患者中大部分是有意的减少抗癫痫药物（AEDs）的使用，从而显示他们的癫痫病灶。鉴于SUDEP的稀少性，研究纳入了全球范围内癫痫监护病房报告的癫痫猝死及类似癫痫猝死数据。

　　研究者识别了一种新的死亡发作模式：继发于全身强直——痉挛发作后，最初几分钟内呼吸急促并联合一过性或终末的心肺功能紊乱。这些临床数据首次证明，中枢介导的早期发作后心肺功能紊乱可引起癫痫猝死。该研究还指出有助于避免癫痫猝死的相应措施，包括脑电图视频监测，24小时全程监测，脉搏血氧仪以及心电图监测。

　　3. NEAD研究发现胎儿期暴露于丙戊酸盐与认知功能下降存在剂量依赖关系

　　临床上，妊娠期癫痫的治疗一直是一项艰巨挑战，之前研究都没有阐明妊娠期间癫痫药物的使用对胎儿认知能力的影响。2013年Lancet Neurol杂志上发表的NEAD研究，是目前针对胎儿期暴露于抗癫痫药对儿童认知能力影响的，规模最大的前瞻性研究。

　　研究纳入305例妊娠期女性，并对她们子女6岁时的智商进行评估。胎儿期暴露于丙戊酸盐者，与暴露于其他抗癫痫药者（卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英）的儿童相比，在语言，非语言发面，记忆力和执行功能方面表现更差，且智商与丙戊酸盐存在剂量依赖关系。动物实验显示围产期接触包括丙戊酸盐在内的特定的抗癫痫药物，会导致细胞凋亡增加，并改变突触和生长因子基因的表达。总之，这些结果表明在这个领域迫切需要更多的转化研究。

　　4. 光遗传学为非药物治疗癫痫铺平道路

　　2013年11月，FDA批准通过植入性神经刺激连接于癫痫病灶附近，监测脑电活动，并在其异常时，释放电刺激，从而终止癫痫发作。这个方法可为药物难治性癫痫患者提供了一个替代手术治疗的选择。尽管该设备是一个重要的技术突破，但仍有许多明显缺陷，包括对电刺激的非特异影响。为解决这些限制，研究者们开展新方向的研究，即光遗传学对局灶性癫痫的研究。

　　2013年发表于Nat. Neurosci 杂志上的一篇研究中，Paz博士等建立了使用光遗传学刺激丘脑从而抑制继发于丘脑损伤的癫痫发作的老鼠模型。丘脑损伤包括抑制上行皮质损伤能力及丘脑网状神经元兴奋能力的下降。因此该丘脑网络区域内是过度兴奋性的，从而产生癫痫震荡及受伤动物的丘脑癫痫。该团队使用闭环系统探测癫痫并激发光遗传刺激而影响丘脑区域。为应对卒中后癫痫发作，黄光通过光纤电缆传入脑内，到细胞中表达抑制性视蛋白NpHR，最终终止癫痫。

　　最近的另一项研究中，一个相似性方法应用于啮齿动物颞叶癫痫模型。该研究的目标是通过兴奋性视蛋白chR2表达抑制海马中间神经元。总体说来，这些研究均显示光遗传学可通过细胞特异性方式来释放兴奋性或抑制性蛋白，从而可能避免一些电路刺激的非特性影响，为非药物治疗癫痫方法铺平道路。