PD1／PDL1免疫检查点抑制剂的临床试验概况

　　2018年可谓是肿瘤免疫治疗发展最为迅速的一年，肿瘤免疫治疗药物总数高达3394个，比2017年增加了67%，这些药物共针对417个不同靶点，其中靶向PD-1、PD-L1等靶点的药物数量位居榜单前列。CRI是一个致力于癌症免疫治疗研究超过65年的非营利组织。今年11月底， CRI在《Nature》上发表了一篇PD-1、PD-L1的临床相关综述，从试验数量、作用靶点、肿瘤类型及患者招募情况等方面全面归纳总结了目前PD-1/PD-L1免疫抑制剂的临床试验概况，并与2017年9月的调查结果进行了对比，具体整理如下。

试验数量方面

　　自2006年首次进行PD-1靶向单克隆抗体nivolumab的临床试验以来，当前已有6种PD-1/PD-L1单克隆抗体获得FDA批准，可用于治疗14种癌症和1种与肿瘤无关的适应症，抗PD-1 /PD-L1药物已成为免疫肿瘤学领域的主要扩增方法。与此同时，用于研究抗PD-1 /PD-L1药物活性的临床试验数量也呈急剧增长趋势。截至2018年9月，全球共开展了2250项抗PD-1 /PD-L1药物活性试验，其中既有单独用药也有联合试验研究，与2017年9月相比，共新增试验748项。排在第一位的是默沙东的pembrolizumab（Keytruda），今年有753项临床试验；紧接其后的是百时美施贵宝的nivolumab（Opdivo），有639项临床试验。

　　2017年与2018年相关临床试验数量对比

作用靶点方面

　　当前，虽然仅有两个PD-1相关联合试验获得了FDA批准（nivolumab联合ipilimumab；pembrolizumab联合化疗），但2018年的联合试验相关研究较多，高达1716项，涉及240个不同的靶点，与2017年相比增加了75种，研究出新治疗方案的可能性还是很大的。

　　有趣的是，虽然针对靶点CTLA-4的药物之前与某些免疫检查点抑制剂联用的临床试验结果并不尽如人意，但它依然是免疫检查点抑制剂组合疗法中最常见的搭配，目前正在339项临床试验中进行评估。其他常见的联合疗法还包括化疗(283项)，放疗(114项)，放化疗(58项)和抗VEGFA（52项)。

　　2018年PD-1/PD-L1的临床试验靶点情况

　　此外，格外值得关注的是，在去年新开始的临床试验中，出现了25项吲哚胺抑制剂（IDO1）联合试验和23项PARP联合试验，这样的增幅是过往研究中未曾出现过的。

　　2018年新增PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的临床试验靶点情况

肿瘤类型方面

　　在抗PD-1 /PD-L1的单药和联合试验中，肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴瘤、头颈癌为研究最多的五种癌症，相关试验分别为254项、139项、106项、99项、72项。另外，许多罕见癌症的PD-1/PD-L1免疫抑制剂相关研究也在逐步展开，正如CRI的Vanessa Hubbard-Lucey博士所说，“特别令人兴奋的是几乎所有的癌症类型都可在临床试验中接受PD-1/PD-L1疗法，包括许多罕见的癌症。”

　　同时，要格外注意的是，黑色素瘤新试验的增长速度正在逐渐放缓，这可能与nivolumab联合ipilimumab的FDA批准上市相关，此外，nivolumab与ipilimumab联合治疗的显着临床疗效也对新治疗组合的研究设置了更高门槛。

　　近年来不同类型肿瘤抗PD-1 /PD-L1试验的进展

患者招募情况

　　当前相关临床试验共预计需招募389，000例患者，尤其在过往5年中，临床招募患者的需求量急剧增加，仅2017年新启动的临床试验便需招募105，489例患者，但实际的患者招募情况却并不乐观。

　　我们单独分析了533个PD-1/PD-L1试验和2781非PD-1/PD-L1肿瘤试验的患者招募情况，结果发现，在过去4年中，PD-1/PD-L1临床试验患者的招募速度比其他肿瘤试验快。然而，近期PD-1/PD-L1试验患者的招募速度显着下降，已从2014年的1.15例/网点/月下降到了2018年的0.35例/网点/月，这可能是因为近期多个PD-1/PD-L1治疗方案获批，导致护理标准出现快速变化，同时，同类试验对相对较小的受试患者群体的竞争也会影响各治疗方案的临床招募情况。

　　涉及抗PD-1 /PD-L1疗法临床试验的患者招募情况

　　此外，不同类型肿瘤研究的患者招募情况也存在显着差异，调查研究发现，间皮瘤患者的招募率最高（1.2例/网点/月），宫颈癌患者招募率最低（0.02例/网点/月）。而临床试验数量前3位的癌症中，非小细胞肺癌的招募率仅为0.23例/网点/月、黑色素瘤为0.46例/网点/月、乳腺癌为0.58例/网点/月，这一现象提示我们，至少在某些肿瘤研究方面，临床试验可能会在不久的将来迎来招募挑战。

　　不同肿瘤类型PD-1 /PD-L1临床试验的患者招募情况

总结

　　与2017年的临床试验情况相比，2018年的临床试验规模显着扩大，共新增748项试验，75个新靶点，需招募十万多名患者志愿者。在过去一年中，FDA又批准了13种抗PD-1/PD-L1药物，其中包括一种新的抗PD-1药物（cemiplimab）。极其活跃的临床试验环境表明，更多拯救生命的肿瘤治疗方法即将问世。

　　然而，重复、低效、过时的临床试验设计也并不少见，临床试验患者志愿者招募率的显着下降也令人担忧。由于我们面对的患者志愿者数量有限，因此在肿瘤免疫治疗领域，应将资源优先分配给那些创新型PD-1/PD-L1研究，这些研究不仅要有坚实的理论基础，还要有利于帮助那些医疗需求未得到满足的患者。