PNAS|南方医科大学发现瘦素受体新配体及其促进异位骨化形成机制

　　瘦素蛋白被认为是瘦素受体( LepR )所特有，但LepR基因突变小鼠[ db / db (糖尿病) ]和瘦素基因突变小鼠[ ob / ob (肥胖) ]的表型并不完全相同，其原因尚不清楚。

　　2023年12月26日，南方医科大学白晓春、郭斌、刘安玲共同通讯在PNAS 上在线发表题为“ANGPTL4 binds to the leptin receptor to regulate ectopic bone formation”的研究论文，该研究发现db / db小鼠在肌腱切断诱导的异位骨化( HO )中存在缺陷，提示LepR的替代配体可能参与其中。配体筛选发现，ANGPTL4 (血管生成素样蛋白4)是一种应激和禁食诱导因子，

　　在肌腱切断后从棕色脂肪组织中被诱导，与HO部位PRRX1+ 间充质细胞上的LepR结合，从而促进软骨形成和HO发育。在PRRX1+细胞中敲除LepR，或敲除LepR+细胞的谱系，或敲除ANGPTL4，均阻碍了小鼠的软骨形成和HO。总之，这些发现确定了ANGPTL4是LepR调节获得性HO形成的配体。

　　ob / ob和db / db小鼠是目前研究最为深入的两种基因突变小鼠模型。自从小鼠瘦素蛋白[由肥胖( ob )基因编码]的发现和瘦素受体( leptin receptor，LepR ) [由糖尿病( db )基因编码]的鉴定以来，大量研究证实leptin  -LepR在调节能量稳态、葡萄糖摄取和食欲等中枢方面的关键作用。ob / ob和db / db小鼠有许多共同的表型，并且数十年来，小鼠瘦素蛋白被认为是LepR所特有的。然而，它们的表型并不完全相同，其原因尚不明确。

　　瘦素由脂肪细胞产生，部分通过作用于下丘脑神经元上的LepR激活交感神经系统，抑制成骨细胞增殖，从而调节骨代谢。LepR还表达于骨细胞，如骨髓中成骨细胞和脂肪细胞的主要来源间充质干细胞( mesenchymal stem cells，MSCs )。然而，leptin  -LepR在调节骨代谢中的直接作用一直存在争议。例如，瘦素在一些研究中被证明可以促进培养的MSCs的成骨作用，但在另一些研究中却抑制成骨作用。也有文献报道在培养的MSCs中抑制脂肪生成，但用Prrx1-Cre敲除MSCs中的LepR，在抑制小鼠脂肪生成的同时促进了成骨。此外，ob / ob和db / db小鼠在骨代谢表型上存在显著差异。以上证据提示，瘦素可能不是LepR的唯一配体。因此，未被发现的LepR的替代配体及其在控制生理稳态方面的功效可能具有治疗价值。

　　获得性异位骨化( HO )是在创伤、手术或烧伤后，正常未矿化的组织中发生的一种异常但紧密协调的再生过程，并伴有异位骨形成。它是一个软骨内骨化过程，包括最初的软骨形成，随后软骨细胞肥大和异位矿化，最后与骨髓形成成熟骨。尽管HO的细胞前体十分复杂，并且已经从转基因报告动物中了解到许多可能负责HO形成的细胞类型，但总的数据表明，HO的主要来源通常是间充质来源的基质细胞，可以用Prrx1  -Cre标记。然而，损伤如何刺激间充质细胞成软骨分化尚不清楚，LepR在此过程中的作用也未见报道。