奥拉帕利前列腺癌适应症上市申请获优先审评

　　1月20日，阿斯利康和默沙东宣布，Lynparza(olaparib)的补充新药申请已获美国受理并授予优先审查资格，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，携带有害或疑似有害生殖系或同源重组修复基因突变(HRRm)患者，这些患者既往接受新型激素药物治疗后发生疾病进展。PDUFA日期设定为2020年第二季度。

　　FDA的优先审查是基于临床3期PROfound试验结果，该试验结果在2019年ESMO大会上公布。PROfound试验结果显示，在BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，基于0.34(p<0.0001)的风险比，Lynparza使疾病进展或死亡的风险显着降低了66%，这是试验的主要终点。该试验还表明，在HRR突变(HRRm)的mCRPC患者（携带BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11种HRRm基因突变的患者）的整体试验人群中，基于0.49(p<0.0001)的风险比，Lynparza与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，可使疾病进展或死亡的风险降低51%，这是试验的关键次要终点。PROfound试验中Lynparza的安全性和耐受性特征与之前临床试验中观察到的一致。PROfound是首个在生物标志物选择的前列腺癌患者中检验靶向治疗的积极3期试验。

　　PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3 期试验，旨在评估Lynparza与enzalutamide或阿比特龙相比，在既往接受一种新的激素抗癌治疗后病情进展，且在同源重组修复（HRR）通路相关的15个基因中携带突变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性，其中包括 BRCA1/2、ATM和CDK12。主要终点为BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者的放射学无进展生存期 (rPFS) ，关键次要终点设定为HRRm基因（BRCA1/2、ATM、CDK12和11种其他HRRm基因）的rPFS。结果显示，Lynparza对主要终点放射学无进展生存期(rPFS)的改善具有统计学意义和临床意义，使BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者无疾病进展的中位生存时间改善至7.4个月，而阿比特龙或恩杂鲁胺治疗患者的中位生存时间为3.6个月，疾病进展或死亡风险降低66%(HR0.34[95%CI，0.25-0.47]，p<0.0001)。该试验还达到了总体HRRm人群中rPFS的关键次要终点，Lynparza使疾病进展或死亡风险降低了51%，rPFS中位改善了5.8个月，而接受阿比特龙或恩杂鲁胺的患者的rPFS为3.5个月(HR0.49[95%CI，0.38-0.63]，p<0.0001)。

　　前列腺癌是男性第二常见的癌症，2018年全球估计有130万新诊断病例，并伴有很高的死亡率。前列腺癌的发生常由称为雄激素的男性性激素驱动，包括睾酮。尽管使用雄激素剥夺治疗阻断男性性激素的作用，但前列腺癌生长并扩散至身体其他部位时仍会发生mCRPC。大约10-20%的晚期前列腺癌男性将在5年内发展为CRPC，其中至少84%在CRPC诊断时已有转移。在CRPC诊断时无转移的男性中，33%有可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性患者的可用治疗数量增加，但5年生存率仍然较低。在转移性前列腺癌中，约20%-25%的患者会出现DNA修复基因缺陷，最常见的是BRCA1和BRCA2基因突变，其他基因突变还包括PALB2、ATM、CDK12等。HRR是一种DNA修复过程，允许以双链断裂和链间交联（等）的形式对受损DNA进行高保真、无错误的修复。无法正确修复DNA损伤导致基因组不稳定，并助长癌症病因。HRR的缺乏导致修复受损DNA的能力受损，并且是癌细胞的一个特征，是PARP抑制剂（如Lynparza）的靶标。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP（导致复制叉停滞，引起其崩溃）和DNA双链断裂（进而导致癌细胞死亡），阻断DNA损伤修复。

　　Lynparza(olaparib)是一种first-in-class的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤修复（DDR）途径缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突变）的靶向治疗药物。用Lynparza抑制PARP会导致与DNA单链断裂结合的PARP被捕获，复制叉停滞，崩溃并产生DNA双链断裂和癌细胞死亡。Lynparza于2014年12月首次被FDA批准，用于治疗携带BRCA生殖系基因突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂，目前已获得FDA批准治疗卵巢癌，输卵管癌，腹膜癌，乳腺癌，胰腺癌。2018年8月，Lynparza（商品名利普卓）在中国获批上市，也是首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。一周前，奥拉帕利组合疗法一线维持治疗特定晚期卵巢癌患者获优先审评资格，PDUFA日期也是设定为2020年第二季度。