Cell：构建出RGS蛋白调节G蛋白信号的全面图谱

　　在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员全面绘制了细胞内的一类关键蛋白如何调节从细胞表面受体传入的信号。此外，他们揭示了人们通常在这类蛋白中存在的变异导致他们的细胞在相同的细胞受体受到刺激时做出不同的反应，这为为什么不同人对相同的药物作出的反应存在有很大的不同提供了一个合理的解释。相关研究结果于2020年10月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Global Map of G Protein Signaling Regulation by RGS Proteins”。

图片来自CC0 Public Domain。

　　这些研究结果为更好地理解这类称为G蛋白信号调节蛋白（regulator of G protein signaling protein, RGS蛋白）的蛋白在健康和疾病中扮演的复杂角色奠定了基础。这反过来可能会导致人们开发治疗一系列疾病的新方法。

　　论文通讯作者、斯克里普斯研究所神经科学系主任Kirill Martemyanov教授说，“在进行修复之前，你需要知道它们是如何受到破坏的以及它们是如何正常发挥作用的，在这项研究中，这就是我们为这些重要的调节蛋白所做的。”

　　细胞受体的复位按钮

　　大约在25年前被发现的RGS蛋白为一个庞大的称为G-蛋白偶联受体（GPCR）的细胞受体家族提供了重要的“制动”功能。众所周知，GPCR控制着全身细胞的数百种重要功能，并与包括从心脏问题到视力障碍和情绪障碍在内的数十种疾病有关。因此，GPCR是最大的一类药物靶点---美国食品药品管理局（FDA）批准的药物中有三分之一以上是通过结合GPCR并改变其活性来治疗疾病的。

　　当GPCR被激素或神经递质激活时，它们会通过称为G蛋白的信号携带蛋白在宿主细胞内启动信号级联反应。RGS蛋白的工作方式是让G蛋白失活，从而关闭这个信号级联反应。这种关闭机制将G蛋白信号转导限制在一个短暂的时间窗口内，并允许细胞重置并接受新的传入信号。如果没有它，GPCR引发的信号就会不适当地保持开启状态，功能性信号转导就会出现功能障碍。

　　Martemyanov说，“我在我的职业生涯早期研究的一种疾病涉及视网膜中感光细胞的RGS调节丧失。天生患有这种疾病的患者无法停止感知光线，即使他们进入黑暗的房间，他们也无法很好地跟踪移动的物体，这是因为他们缺乏正常的视觉刷新率。很容易想象，如果你在心脏或大脑中失去了类似的RGS调节功能，这将是多么具有破坏性的事情。”

　　扫描“条形码”寻找线索

　　人们已经单独评估了一些RGS蛋白，但在这项新的研究中，Martemyanov及其同事们煞费苦心地分析了在人类细胞中发现的所有20种RGS蛋白，研究每一种蛋白如何选择性地识别和调节对应的G蛋白。在这样做的过程中，这些研究人员基本上为GPCR信号如何在细胞中构建路径绘制了路线图。

　　论文第一作者、Martemyanov实验室研究员Ikuo Masuho博士说，“这种对G蛋白亚基的选择性识别原来是由每个RGS蛋白中的几个序列元件来执行的--这些序列元件以类似条形码的模式组装起来。”

　　在对10多万人基因组的分析中，这些研究人员从总体上展示了RGS条形码区域中的突变和常见变异如何破坏RGS蛋白对G蛋白的识别，甚至导致它们识别错误的G蛋白。他们还展示了一个特殊的例子：RGS蛋白中的一种与失眠有关的称为RGS16的突变如何导致它失去对G蛋白的常规识别。

　　Martemyanov说，“很明显，RGS条形码区域的遗传变异有可能破坏正常的GPCR信号，从而导致疾病或产生更微妙的差异或特征。例如，这可能有助于解释为什么用同一种GPCR靶向药物进行治疗的不同个体产生的反应往往存在很大差异。”

　　Martemyanov和他的团队发现，RGS蛋白的条形码区域和它们所调控的G蛋白在不断进化。他们能够根据对不同物种的分析，重建不那么精致的“祖先”RGS蛋白。从这些发现中，他们能够设计出构建调节一组G蛋白的RGS蛋白的原则。

　　这些原则可能指导开发RGS蛋白靶向药物以获得治疗效果，这是GPCR领域正在进行的一项重大努力。Martemyanov说，将经过校正的新型RGS蛋白导入到细胞中的治疗方法可能是另一条途径。