hPSCs向胰腺Beta细胞的多步分化新方案

　　目前全球有约4.6亿糖尿病患者，每年有420万人死于糖尿病。单单我国就有近1.3亿糖尿病患者，居全球第一。糖尿病患者（I型及II型晚期）需要频繁注射胰岛素来控制血糖，仍难以精确控制。大部分糖尿病患者最终都会遭遇严重的副作用 (如感染，糖尿病性肾病及视网膜病变，失明甚至危及生命），给社会带来沉重经济负担。解决胰岛素分泌不足的问题，目前较成熟的方案是移植胰岛（胰岛内含可释放胰岛素的胰腺Beta细胞）。但每年捐献的胰腺极其有限，远远无法满足日益增加的糖尿病患者的需求。人多能性干细胞（hPSCs）可以无限分裂并可以分化成任何类型的体细胞，因而hPSCs来源的胰腺Beta细胞有潜力为糖尿病的细胞替代治疗提供无限的细胞来源。早在2007年前北京大学的邓宏魁教授团队就已开始此方向的探索，但迄今为止世界各科研团队发表的hPSCs向胰腺Beta细胞的分化方案仍然存在效率低（一般在10-40%之间）、细胞系依赖性强、稳定性不高等诸多问题。因而亟需建立一个更稳定高效的hPSCs向胰腺beta细胞分化的方案。

　　2021年6月7日，Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究团队在Nature Communications杂志上发表 Chemical combinations potentiate human pluripotent stem cell-derived 3D pancreatic progenitor clusters toward functional β cells的研究。这项工作研发了一个迄今最高效率的hPSCs向胰腺Beta细胞的多步分化新方案，此方案的稳定性高，对细胞系的依赖性低。

　　研究人员首先发明了一个新方法将hPSCs诱导成胰腺前体细胞团块，并发现10个因子的组合可以提高这些细胞向Beta细胞的分化效率。通过对每一步分化的系统优化，最终使得hPSCs向Beta细胞的转变效率最高可达82%。最后得到的Beta细胞在体外和体内都表现出与人体来源的Beta细胞相当的生理功能。这些细胞可以在体内和体外响应葡萄糖的刺激而释放胰岛素。尤其是这些Beta细胞可以在两周左右的时间内将糖尿病小鼠的高血糖降低到正常范围。研究者还发现这个方案也可以在其它细胞系中表现出很高的分化效率，该分化体系中最后细胞产物中非目标细胞比较少，且移植后没有发现致瘤。

　　hPSCs来源的Beta细胞用于糖尿病的治疗是整个干细胞领域的一个切实可行的梦想，但要实现它却必须克服不少的问题。本论文的研究人员们成功地克服其中尤为重要的分化方案的低效率和不稳定的问题，使得hPSCs来源的Beta细胞用于临床使用迈进了坚实的一大步。此新方案还用到了一些从未报道过的小分子，其作用机制尚不清楚；对这些小分子的作用机制的进一步研究将为糖尿病的细胞替代治疗提供更稳定且更安全的细胞来源。

　　Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授为该论文的通讯作者。刘海松博士，李荣辉博士，Hsin-Kai Liao博士为该论文的共同第一作者。闵喆莹博士, 王超博士, 于洋博士, 石磊博士, 但佳猛博士, Llanos Martinez Martinez 博士, Estrella Nuñez Delicado博士也为该研究做出重要贡献。鉴于此工作的潜在的巨大应用价值，文章一上线，立即有若干的网络媒体对此进行了报道