Science子刊发布再生医学重大发现

　　由于无法重新激活心肌细胞和增殖程序，在心脏病发作后哺乳动物的心脏组织只具有有限的再生能力。近期的一些研究表明，有低水平的心肌细胞在成年哺乳动物体内增殖，但不足以修复受损的心脏。

　　由宾夕法尼亚大学Perelman医学院再生医学研究所科学主任、医学与细胞和发育生物学教授Ed Morrisey领导的一个研究小组，现在证实一组microRNAs对发育过程中的心肌细胞增殖起重要作用，其足以诱导成体心脏中的心肌细胞增殖。 MicroRNAs是一种不生成蛋白质的RNA分子，它通过结合生成蛋白质的信使RNA(mRNA)，促进mRNA降解来抑制基因表达。这些研究结果发表在本周的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。

　　研究小组发现，小鼠丧失microRNA基因簇miR302-367可导致发育过程中心肌细胞增殖减少。与之相反，提高成体心脏中这一microRNA基因簇的表达，可以在通常不增殖的成体心肌细胞中重激活增殖。

　　这种重激活一部分是通过抑制控制细胞增殖和器官大小的Hippo信号通路来实现。Morrisey说：“Hippo信号通路开启时通常会抑制细胞增殖。miR302-367簇靶向Hippo信号通路中三个主要的激酶元件，降低了信号通路的活性，使得心肌细胞能够重进入细胞周期，开始再生心肌。这是一个抑制阻抑蛋白的实例。”

　　在成体小鼠中，这一microRNA基因簇再表达重激活了心肌细胞中的细胞周期，使得诱导小鼠实验性心肌梗死损伤后瘢痕形成减少。并且增加了这些小鼠体内的心肌细胞数量。

　　但几个月长期地表达这一microRNA基因簇可导致心肌细胞去分化及功能减弱。Morrisey说：“这向我们表明，持续地重激活成体心肌细胞的细胞周期可能是有害的，会引起心脏功能衰减。”研究人员推测，心肌细胞有可能需要去分化来进行分裂，但随着时间推移它们丧失了收缩能力。

　　Morrisey说：“通过将短半衰期的合成microRNAs注入到小鼠体内我们克服了这一限制。”在心肌梗塞后给予数天的合成microRNAs治疗可按预期增加心肌增殖，再生出新的心肌，减少纤维化并改善损伤后的心脏功能。

　　重要的是，研究小组发现7天的短暂治疗不会导致提高microRNA表达遗传模型中看到的心脏功能的逐渐丧失。总言之，这些结果表明了所有促进心肌细胞增殖、改善心脏再生的治疗有可能都必须短暂，以避免在通常不增殖的组织中维持高水平增殖和去分化造成有害的效应。

　　“研究的下一阶段是确定这些miRNA模拟物是否能在更大的动物模型中起作用，并与生物工程师合作来构建出针对心脏的局部传送系统，而非全身给药，”Morrisey说。