辉瑞准备开始三合一免疫疗法组合临床试验

　　据报道辉瑞准备明年开始第一个三合一免疫疗法组合的一期临床。这个组合包括PD-L1抗体Avelumab、 4-1BB激动剂Utomilumab、和一个OX40激动剂。据称该试验准备探测人体能忍受多大程度的免疫激活，并找到最佳平衡点。现在PD-1抗体的年花费达到15万美元，所以三个新型免疫疗法的价格令支付部门担心。辉瑞说因为他们拥有所有三个产品，所以定价可以更灵活。

　　【药源解析】：当今最为耀眼的药物可能得算肿瘤免疫疗法，但肿瘤治疗的未来属于组合疗法。多数人认为免疫疗法会成为未来癌症组合治疗的核心，美国最近的肿瘤登月计划把免疫疗法组合作为一个主要方向。现在有大量免疫疗法和化疗、放疗、靶向疗法、表观遗传疗法的组合、以及免疫疗法之间组合在临床试验中。因为胃肠菌群似乎对免疫应答有关键影响，粪便移植和免疫疗法组合指日可待。

　　但是这些免疫抑制机制存在是有其道理了，免疫应答如果失控会造成非常严重的后果。自身免疫疾病本身是一类严重影响人类健康的疾病，免疫疗法也在临床试验有过严重副反应。CAR-T的细胞因子风暴造成过若干病人死亡，在此之前的一个叫做TGN1412的CD28超级激动剂曾把6个一期临床志愿者全部送进重症病房。虽然PD-1抗体相对安全，但这些组合的安全性却是另一种游戏。三个新型免疫疗法的组合风险显而易见。辉瑞必须十分谨慎，以避免类似TGN1412悲剧的重演。

　　目前最成功的免疫疗法组合可能得算CTLA-4抗体Yervoy和PD-1抗体Opdivo在恶黑的治疗，虽然毒性很大但应答率确实比单方高很多。这两个组合机理上非常合理，CTLA-4抗体增强早期免疫应答、PD-1抗体延长T细胞杀伤力。而很多其它组合则机理上缺乏足够根据，而现在的临床前模型又预测能力很差，所以只能依靠临床试验。而现在病人分类和对免疫疗法应答的生物标记也处于早期，这些因素令组合免疫疗法的开发成本远高于相对成熟细胞毒抗癌药物。虽然类似今天这种投机性试验可能发现重要疗法，但长远看上述短板至少有部分需要补齐才能可持续发现新型免疫疗法。

　　Avelumab估计和其它PD-1/PD-L1抗体类似，但我们对4-1BB和OX40激动剂却是所知甚少。已公布的疗效和安全性信息并未显示这两个机理有超过PD-1抗体的迹象。在Opdivo和TGN1412之间肯定有一些更有效、安全性可以接受的组合疗法，但如上所述如何找到这些疗法绝非易事。这和投资股票有一定相似之处。无论牛市、熊市总有一些股票会大大超过大盘表现，但找到这些股票是个技术活。