遗传型肾病的模式生物

　　遗传性肾病综合征指由于肾小球滤过屏障组成蛋白的编码基因或其他相关基因突变所致的肾病综合征，临床绝大多数表现为激素耐药型“肾病综合征”（NS）。NS可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的一组临床症候群。研究人员已经鉴定了超过40种基因导致遗传性肾脏疾病，但是并不了解这些特别的基因在肾脏细胞以及肾脏疾病中准确的角色。

　　国家儿童卫生系统的癌症和免疫研究中心副教授，本文的项目负责人Zhe Han 博士和其同事在果蝇模型中研究了7个从未在临床前模型中被研究过的肾功能NS相关基因。

　　脊椎动物肾小球中的滤血障碍层（血液在此被超滤形成尿）由被称为“足细胞”的上皮细胞构成。肾单元（由肾小球和肾小管组成）被认为是脊椎动物的一个典型的适应性特征。但“类似肾单元”的特征也见于很多无脊椎动物的排泄系统。昆虫的一种被称为“肾原细胞”的过滤细胞与“足细胞”有惊人的相似之处。

　　Han博士说，研究发现这些基因中有85%为肾原细胞功能的必须基因。这说明人类NS相关基因在果蝇和人类之间高度保守。为了验证是否功能上也同样保守，我们将目光放在了Cindr基因上（相当于人类的CD2AP基因）。将Cindr基因沉默后发现，果蝇寿命大减，肾原细胞功能严重损伤，肾腔隙性通道（果蝇营养循环系统）崩塌，裂孔隔膜（肾小球滤过屏障执行对血液进行超滤的功能，在肾小囊内形成原尿）被消除导致过滤功能下降。

　　为了证实该表型确实会造成人类疾病，研究人员通过分别补回一个人类的CD2AP基因，以及一个来源于某CD2AP-相关NS的人类患者的CD2AP突变等位型基因到转基因果蝇体内，发现CD2AP基因能够弥补该缺陷表型，而突变型CD2AP不能。

　　由此可见，果蝇的肾原细胞有助于大多数单基因NS发病分子机理的阐明。研究人员总结：这是一个里程碑式的发现——利用果蝇作为模式生物来研究遗传性肾脏疾病。这也是我们第一次得知，果蝇的肾脏功能基因与人类的是如此的相似。

　　下一步将会进行更多的，有针对性的，某些基因突变患者的体内模型研究。Han博士说，这些体内模型可用于一直缺少治疗手段的肾脏疾病的药物筛选，比如本文中提到的40个基因中的绝大部分，也包括与数以百万计的非洲裔美国人息息相关的APOL1基因。