单品种费用或达千万？一致性评价还有这四大“坎”

　　早在2016年3月5日，国办发〔2016〕8号文《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明文指出：“国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。”时至今日，一致性评价的进度如何？存在的问题还有哪些呢？

　　已发布通告、意见及指导原则汇总

　　自2015年3月起，针对一致性评价工作，已经发布10项政策性文件、7项指导原则，4项涉及核查的指导原则正在征求意见中，一致性评价的工作思路逐渐明晰。

　　截至2017年4月1日，CFDA公布参比制剂备案信息数4860条，1000余个品种(含不同规格)参与备案，一致性评价工作作为企业的一把手工程，引起企业高度重视。

　　仿制药质量和疗效一致性评价存在的问题

　　1、评价品种确定

　　根据目前的参比制剂备案信息表，部分品种出现了“井喷式”的备案，比如阿莫西林胶囊备案信息116条，奥美拉唑肠溶胶囊备案信息76条，但也有部分289目录品种尚未有备案记录。因有品种尚未确定参比制剂或者无法获得参比制剂等原因，可能需要选择通过临床有效性方式开展一致性评价工作。单就备案信息提供的数据，目前还不能预测一致性品种可能出现的申报数量，还有赖于政府发布相关的数据进行指导，比如根据企业提交的一致性评价工作计划，发布可能出现的过度重复品种以及短缺品种目录，引导企业筛选品种开展一致性评价。

　　在已发布的参比制剂备案信息中，可以看见不少受到FDA警告的品种(规格)以及目前有更好替代品种的药品参与了备案。药品研发首先应因其具备良好的临床价值，具备良好的安全性和有效性，建议相关部门对一致性评价品种的立项合理性予以指导。

　　2017年4月5日CFDA发布的《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》中指出：“国内特有品种。由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性，并参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》提交申请，后续审核通过后视同通过一致性评价；企业未选择重新开展临床试验的，国家食品药品监督管理总局对外公布其缺乏有效性数据，不建议使用”。“国内特有品种”概念的提出进一步扩大了一致性评价品种范围，也显示出国家对药品品质提升的进一步考虑。但何为“国内特有品种”，目前尚未有一个明确的概念，坊间认为此类品种包括中西复方制剂、中药提取物制剂等等，但一致性评价工作全称为“仿制药质量和疗效一致性评价品种”，某些“国内特有”品种为国内创新品种，甚至目前为独家品种，这类品种是否能进入仿制药质量一致性评价名单，目前尚不得而知。

　　2、以何种方式开展一致性评价

　　目前确定了参比制剂的品种，可以按照药学对比以及BE研究方式开展一致性评价工作，但尚有很多品种处于“上看下看左看右看，不知如何是好”的犹豫期。

　　根据参比制剂备案信息，大量非289目录品种参与了参比制剂备案，除口服固体制剂外，还有大量注射剂、吸入制剂、干混悬剂、口服液等剂型，可以看出，企业在进行一致性评价品种筛选时，对自己的主营品种予以了高度重视。但由于目前仅发布了《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》，其他指导原则也是针对口服固体制剂，非口服固体制剂应当如何开展一致性评价，还需要进一步完善指导原则。

　　在备案信息中，可以见到有很多品种拟申报成为参比制剂，尤其是非289目录品种，申报成为参比制剂的信息数量甚至远远高于289目录品种。但申报成为参比制剂需要进行哪些研究，如何准备申报资料以及提交申报资料，以及参比制剂的申报审评程序目前尚不明确。推荐成为参比制剂的品种同样存在此类问题。

　　2017年3月17日以及3月20日发布的参比制剂目录，共发布了84个品种(含不同规格)的参比制剂，相比目前有1000余品种提交了参比制剂备案信息，参比制剂的确认工作仅完成了8.4%左右，对比前期企业提交的参比制剂备案信息和最终确定的参比制剂，企业和监管部门此前确实存在较大分歧，参比制剂的选择目前依然是制约一致性评价工作进度的瓶颈。

　　2017年4月5日CFDA发布《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》，针对原研地产化品种，以“经国家食品药品监督总局审核确定发布后，可选为参比制剂”一语带过，在征求意见稿中，原研地产化品种以“上市前是否按照与原研药品质量和疗效一致性评价的原则申报和审评”分为两类进行评价；在网传版的指导原则中，原研地产化品种以“上市以来生产工艺是否发生改变”分为两类进行评价，正式稿的表述让原研地产化品种的未来变得扑朔迷离。如果地产化品种通过审核，将成为参比制剂，那么，仿制药企业是否需要等待地产化品种的审核结果再开展一致性评价？如果地产化品种未能通过审核，这类品种又将何去何从？该指导意见还指出“国内特有品种”“可重新开展临床试验证明其安全有效性”。CFDA《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》(2016年第106号)中，针对找不到或无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验，当时并未要求进行安全性评价，2017年2月7日，CFDA发布的“仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑”，也仅对有效性试验进行了说明，这类品种如何开展安全性评价，还有待企业进一步探讨，指导原则进一步完善。

　　3、资金支持

　　随着一致性评价工作的开展，企业逐渐认识到，单个品种一致性评价的费用也许远远超过当初500万人民币的预计，仅就参比制剂一项，购买费用平均在2万美元左右，恩替卡韦、阿德福韦等品种的参比制剂购买费用更是高达令人咋舌的15万美元左右。随着大家对药学研究的不断认识，很多企业认识到，一致性评价药学研究的难点之一将在中试-大生产转移环节，需要进行多批次乃至数十批大生产研究，以保证上市后生产过程的可控性及产品质量可控性。企业将面临较大额的原辅料支出，以阿莫西林胶囊为例，完成三批次大生产研究，原料成本约为90万人民币。BE(生物等效性)费用是一致性评价中最大额的支出，2016年初，500万元人民币的BE费用被视为天价，但随着大家对BE试验的不断认识，单次BE费用在300万-500万逐渐被视为合理。但是，根据目前已知的情况，BE一次通过的案例并不多见，前美国FDA高级审评官魏晓雄指出：国际BE平均一次通过率只有48%，改良之后通过率仍然只有50%，即使再做第三次还是会有一些不通过。多次BE试验将大幅度增加企业一致性评价的研发支出，大部分需要通过BE试验完成一致性评价的品种，单个品种的费用预算将达1000万以上。

　　为鼓励企业开展一致性评价工作，部分地方财政出台了一系列资金支持办法，对完成一致性评价的品种，进行10万-400万左右的奖励，但相比一致性评价所需的高昂研发费用，政府的资金支持尚不足以解其燃眉之急。除了大牛公司自筹资金开展多品种一致性评价外，部分中小企业可能需要引入风投、CRO技术入股等方式开展一致性评价工作。

　　4、时限问题

　　时限一直是大家担心和热议的问题。2018及2021大限在很大程度上调动了一致性评价参与人员的积极性，也大幅度提高了一致性评价的效率。但鉴于此项工作的种种难度，一致性评价的时限也产生了一些负面效应，比如现阶段，随着备案信息的公示，289目录内出现了部分品种尚未备案的品种，部分企业在考虑是否启动这类品种研究时，往往会顾忌离2018年底仅有20余月时间，完成整个项目研究几乎是一项不可能的任务。同时，已开展一致性评价的品种，如果不能一次性通过BE，在2018年底前也极有可能无法完成一致性评价工作。

　　小结

　　我国仿制药质量和疗效一致性评价工作是一项涉及众多企业的和众多品种的浩大工程，其艰难及复杂程度是空前的，研发知识薄弱及研发环境缺失等都使得这项工作困难重重。可喜的是，我们看到一致性评价工作一直在稳步推进中，这项工作中存在的诸多问题，有待于政企积极协作共同解决。