Lancet子刊：鉴定出增加女性感染上HIV风险的7种细菌种类

　　在一项新的研究中，利用多年来在六个非洲国家收集的数据，来自美国弗雷德-哈金森癌症研究中心、华盛顿大学、加州大学旧金山分校和肯尼亚内罗毕大学、肯尼亚医学研究所、肯尼亚国家医院的研究人员查明7种细菌物种当高浓度地存在于女性的阴道时，可能会显著增加她们感染上HIV的风险。相关研究结果于2018年1月25日在线发表在Lancet Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Evaluation of the association between the concentrations of key vaginal bacteria and the increased risk of HIV acquisition in African women from five cohorts: a nested case-control study”。论文通信作者兼论文第一作者为华盛顿大学流行病学家Scott McClelland博士。

感染人细胞的HIV，图片来自NIH。

　　越来越多的证据表明依赖于哪些细菌存在于阴道中，阴道中的细菌群落---阴道微生物组（vaginal microbiome）---组成可能增加或降低女性感染上HIV的风险。这项研究获得的新发现增加这些证据的说服力和精确性。这些线索在撒哈拉以南非洲地区是特别重要的，在那里，56%的新增HIV感染病例为女性。

　　论文资深作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心临床科学家David Fredricks博士说，这些结果可能导致人们更好地理解生物条件如何可能导致HIV感染，并且可能为未来的预防研究提供目标。

　　不好的细菌

　　在与更高的HIV感染风险相关的7种细菌物种中，最为显著的是1型微单胞菌（Parvimonas Type 1），它是一种常见的并不特别令人担忧的细菌。不过，这些研究人员发现，那些携带着高浓度的1型微单胞菌的女性要比那些没有携带着高浓度的的1型微单胞菌的女性有更高的几率（为后者的1～4.6倍）感染上HIV。

　　这项研究还表明，随着这种细菌的浓度在增加，HIV感染的几率也在增加。生物学家将这称为“剂量依赖性反应”---这种细菌越多，HIV感染的风险就越大。三种其他的细菌物种也具有类似的剂量反应。

　　Fredricks说，微生物群落研究往往显示细菌群体与健康影响之间存在关联，但是它们经常缺乏确凿的证据来验证这一点。在这项新的研究中，两种评估阴道细菌影响的补充方法被特意地采用。

　　Fredricks说，针对定植在我们身体内部和表面的微生物的大多数研究提示着在这些地方的细菌种类越多，携带着它们的人就越健康。人体微生物群落中的细菌多样性越大，就越好。但是Fredricks的早期研究发现了一个令人惊讶的例外：阴道。

　　他之前的研究已表明阴道被很多微生物物种定植的女性更可能患上细菌性阴道病（bacterial vaginosis, BV）。这是一种常见的与恶臭分泌物释放和增加的性传播感染风险相关的疾病。一些研究已表明，细菌性阴道病与HIV感染风险增加1.5倍有关，而且近期在南非开展的一项研究表明阴道具有“高度多样性”的细菌群落的女性感染上HIV的几率增加了4倍。

　　迄今为止，这项的新研究是首次将更高的HIV感染风险与特定阴道细菌的数量或或者说浓度关联在一起。

　　理解细菌性阴道病如何影响HIV感染

　　论文共同作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心HIV研究员Julie Overbaugh博士在一封电子邮件中写道，这项最新的研究“开始更清楚地确定与细菌性阴道病相关的细菌种类与HIV感染风险存在关联”，这对理解细菌性阴道病如何影响HIV感染是非常重要的。

　　她说，“这项研究充满着挑战性，这是因为为了研究影响HIV感染风险的细菌种类，研究人员需要鉴定出刚好在HIV感染之前收集的样本。这种类型的队列研究需要数年的时间。”

　　收集这些详细的信息需要涉及在非洲开展的5项最大规模的HIV风险研究的出色合作。它涉及对87名女性HIV感染者和262名未被感染的女性的阴道拭子样本进行大量的分子检测，并且对来自这两组女性的阴道微生物群落开展复杂的分析。

　　Fredricks和McClelland早在2004年就能够获得一些病例中的阴道拭子的冷冻样本。这些研究包括蒙巴萨队列研究（Mombasa cohort），旨在跟踪肯尼亚的女性性工作者的HIV感染（McClelland是该处的领导者）；由华盛顿大学领导的预防合作（Partners in Prevention）研究，该研究受到比尔与梅林达-盖茨基金会的资助。这些研究的对象是来自博茨瓦纳、肯尼亚、南非、坦桑尼亚、乌干达和赞比亚的女性。

　　这些研究的结果在整个非洲是一致的，而且在三个明显不同的具有HIV感染高风险的女性群体---孕妇、性工作者和起初是HIV阴性的但有HIV阳性男性伴侣的女性---中也是一致的。Fredricks说，“这意味着这些结果可推广到很多女性，至少在撒哈拉以南的非洲地区是如此。”

　　McClelland说，从他和Fredricks第一次想要开展这样的研究到这些结果的发布花了10年的时间。他们三次尝试着获得研究资金，又花了七年的时间来收集样本和数据，并加以分析和得出这些结果。

　　“团队科学的一个很好的例子”

　　McClelland说，“在这篇论文中，困难的工作来自几个不同的地方，首先是现场研究人员面临的困难。它涉及在十几个不同的地方开展研究的团队，工作量非常大。这是团队科学的一个很好的例子，而且为了进行团队合作，许多人都做出了不起的工作。”

　　这项研究还依赖于广泛而又耗时的分析来鉴定出所涉及的最为重要的阴道细菌。研究的关键是使用两步法分析样品。首先，这些研究人员利用一种被称作PCR的基因猎获法来找出哪些类型的细菌在参与这项研究的女性中是最为常见的。这些筛选结果产生了20种可疑的细菌清单，但是缺乏关于每种细菌物种数量的信息。

　　在这项研究的第二阶段，这些研究人员使用了另一种被称为“定量PCR”的基因探针技术来确定每个样品中的这20种细菌物种在阴道内的浓度，并将它们与HIV感染风险相关联起来。这是一项新的最为重要的测试，涉及7种细菌物种。

　　与HIV感染风险最高增加相关联的7种不好的细菌物种是1型和2型微单胞菌、不解糖卟啉孪生球菌（Gemella asaccharolytica）、人型支原体（Mycoplasma hominis）、纤毛菌（Leptotrichia/Sneathia）、1型孪生菌（Eggerthella species Type 1）和阴道巨型球菌（vaginal Megasphaera）。

　　这些研究团队还通过开展更多的研究来重现这些结果，和进一步认识到是什么让这7种细菌物种特别影响HIV感染风险。这7种细菌物种似乎没有共同的特性。它们中的每一种细菌不被视为危险的诸如葡萄球菌或大肠杆菌之类的病原菌。但是，这些研究人员猜测，这些细菌单独地或联合起来，可能在促进炎症方面发挥作用，而炎症能够招募抵抗感染的血细胞到阴道中，而这些血细胞本身最容易被HIV感染。还需开展进一步的研究来证实这一猜测。

　　McClelland说，细菌性阴道病可利用抗生素加以治疗，但是治疗效果不大，而且这种疾病具有较高的复发率。这项新的研究提示着一些参与细菌性阴道病的细菌在增加HIV感染风险方面要比其他的细菌发挥着更重要的作用，因而利用抗生素治疗这些细菌可能是一种更有效地保护这些女性免受HIV感染的方法。