发现一种小RNA通过靶向Sirt1基因调节胰岛素敏感性

　　近日，国际学术期刊Diabetologia在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所翟琦巍研究组的研究论文Downregulation of miR-181aupregulates sirtuin-1 (SIRT1) and improves hepatic insulin sensitivity。该研究发现，抑制非编码小RNA miR-181a可以上调去乙酰化酶SIRT1的蛋白水平并改善胰岛素抵抗。

　　胰岛素抵抗是导致2型糖尿病的关键因素。当胰岛素的靶器官肝脏、骨骼肌、脂肪组织等对于胰岛素的响应变弱时，即发生胰岛素抵抗。缓解胰岛素抵抗是目前防治2型糖尿病的重要途径。翟琦巍研究组的前期研究发现，蛋白质去乙酰化酶SIRT1可以通过在染色质水平抑制PTP1B表达从而改善胰岛素敏感性，并发现葡萄、蓝莓等食物中存在的白藜芦醇可以通过SIRT1改善胰岛素敏感性(Cell Metabolism, 2007; 6(4):307-19)。目前，SIRT1对胰岛素敏感性的调控作用已被国际同行广泛认可，但SIRT1本身在生理病理条件下是如何被调控，并进一步影响胰岛素敏感性的机理还不太清楚。

　　翟琦巍研究组博士研究生周犇、李程等研究发现，一种非编码小RNA miR-181a可以靶向Sirt1 mRNA的3’非翻译区，抑制SIRT1翻译，但不影响其转录。在胰岛素抵抗的细胞和动物模型中，miR-181a水平均显著上调，并且糖尿病病人血清中miR-181a水平也显著升高。细胞实验显示，过量表达miR-181a可以降低SIRT1蛋白水平，并诱导胰岛素抵抗；而胰岛素抵抗状态下抑制miR-181a则可以上调SIRT1蛋白水平，并增强胰岛素敏感性(insulin sensitivity)。并且，利用过表达SIRT1的腺病毒、SIRT1基因敲除小鼠等发现，miR-181a对于胰岛素敏感性的调节作用依赖于SIRT1。

　　进一步研究发现，小鼠体内过表达miR-181a可以导致胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，而给高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型注射锁核酸修饰的miR-181a反义核酸(anti-miR-181a)以抑制miR-181a能够有效地提高SIRT1蛋白水平，并改善机体的葡萄糖耐受性、肝脏和肌肉的胰岛素敏感性，下调血糖水平。

　　这些研究结果显示，miR-181a有可能成为胰岛素抵抗相关疾病（如2型糖尿病等）的诊断或分型的标志物，以及治疗的药物靶点。

　　该研究获得了中国科学院、国家自然科学基金委、科技部、上海市科委等机构的资助。