癌症前病史揭示癌病变病因

　　癌症患者在首次获得癌症诊断之前往往有一定的前期医院治疗史。一种癌症的产生过程虽然不同，但都可以反映在与该癌症发展相关的不同病史和多种病症中。即使是被诊断相同癌症类型的患者，其癌前疾病也存在显著变化。

　　举个例子，患者确诊是头颈部癌症，但是头颈部癌症可能来自两种不同的病因：一种是来自HPV感染，另一种与酒精/吸烟有关，而这两种应视为两个独立的实体。

　　即使是由癌症引发的其他疾病，也可能来自不同的原因。比如，淋巴瘤导致相关的慢性传染病风险增加，就可能是来自于免疫抑制治疗引起的慢性炎症，也可能来自免疫缺陷等。

　　很多人由于生活方式、遗传突变或者是治疗诱发病等风险因素下，一生贯穿着多种疾病。然而，目前还没有任何研究在没有选择偏倚的情况下，使用过大型队列系统地绘制癌症疾病关联和轨迹趋势。虽然许多疾病与癌症有关，但癌症类型的全部时间疾病相关性尚未得到表征。

　　近日，Cancer Research 在线发表：A large-cohort, longitudinal study determines pre-cancer disease routes across different cancer types。一项为期20年的回顾性研究，使用来自丹麦国家患者登记处与丹麦癌症登记处的760万患者的关联数据。统计分析确定了在癌症诊断之前发生的所有重要疾病关联，并构建了频繁发生的纵向疾病轨迹。

　　数据发现在17种癌症类型中，共有648种诊断出的疾病与癌症直接相关！对其中7种癌症类型，确定了168种时间有序步骤的疾病诊断轨迹。其中癌症类型中最常见的疾病涉及心血管疾病，肥胖症和泌尿生殖系统疾病。

　　使用诊断轨迹来推断癌症与其疾病同时发生之间的因果推断时，关键是分清楚癌前病因 ( 驱动癌症形成的诊断 ) 和癌后病因 ( 癌症产生后的诊断 ) 。

　　一、癌前疾病诊断图

　　跨越癌症诊断前15年的数据，经全人群统计分析，分析对癌症患者具有重要意义。研究人员获得了10,675个显著的癌症相关诊断。对 8 种最普遍的癌症类型的癌前诊断做成了以下图谱。

　　乳腺癌前的5.3年诊断出良性乳腺发育不良，前列腺癌前2年诊断出前列腺增生，肺癌前1.5年诊断出慢性阻塞性肺病 ( COPD ) 。且与肺癌和胃癌相关的癌前疾病比激素相关癌症 ( 乳腺癌和卵巢癌 ) 的要很多。

癌前10年间疾病发生的堆积密度图

　　二、癌症相关的常见疾病诊断

　　最常见的诊断来自泌尿生殖系统疾病，如月经不调 ( 过度，频繁和不规则 ) 在11种癌症类型中观察到。此外还有：前列腺增生 ( 6种癌症类型 ) ，女性生殖器脱垂 ( 5种癌症类型 ) ，宫颈子宫内膜异常增生 ( 5种癌症类型 ) 和鞘膜积液和精原细胞 ( 5种癌症类型 ) 。

　　其次是循环系统疾病 ( 心血管疾病 ) ，如心绞痛 ( 八种癌症类型 ) ，慢性缺血性心脏病 ( 五种癌症类型 ) 和阵发性心动过速 ( 四种癌症类型 ) 。这类疾病在肺癌中有多达30种不同的类型，其中大多数在癌症诊断前一到两年累积，其次是胃癌，有11种不同的疾病类型。

　　消化系统疾病，如疝气，胆石症，肠易激综合征也在癌症类型中普遍存在。另外内分泌，营养和代谢疾病这种更具癌症类型的疾病，会在弥漫性非霍奇金淋巴瘤 ( NHL ) 、肺癌和胃癌中观察到，其中有包括甲状腺功能亢进症、2型糖尿病和脂蛋白疾病的诊断。

17种癌症类型的癌症相关诊断重叠

　　三、癌前疾病轨迹

　　研究人员癌症诊断之前的非癌诊断绘制成了纵向癌症轨迹图。通过连接定向诊断对来建立轨迹，并且因此可以模拟多个诊断的纵向顺序。每个轨迹示展示遍历整个诊断路径的患者组的流动，其中宽度表示患者组的相对大小。

　　这些轨迹落在四个主要生理类别中。

　　第一类轨迹与心血管功能相关，心绞痛可能导致慢性缺血性心脏病或心动过速 ( 肺，皮肤，前列腺，胃 ) ，急性心肌梗塞导致慢性缺血性心脏病 ( 肺，前列腺，胃，弥漫性和其他NHL ) 。

　　第二类轨迹与消化系统中的功能障碍有关，涉及胃炎、十二指肠炎，胃溃疡，胆石症，肠易激综合征和消化不良 ( 肺，皮肤，前列腺 ) 的诊断。

　　第三类与激素平衡改变有关，包括月经不规律、子宫内膜异位症或乳房肿块，其次是良性乳腺发育不良 ( 皮肤和乳腺癌 ) 。

　　第四类似乎与衰老症状相关，尽管研究方法上纠正了年龄偏倚。例如，这一类疾病包括膝关节内部紊乱、膝关节病、老年性白内障及其他晶状体疾病等。

癌前轨迹图

　　该研究通过使用大型数据集探索癌前景观，确定了癌症疾病关联。这是首次在全人群癌症和结构化队列中系统地绘制所有癌症前病史的研究。研究者认为，与肥胖，心血管疾病或泌尿生殖系统疾病 ( 子宫内膜异位症和月经不调 ) 相关的广泛诊断的贡献可能会聚集成一种常见的癌症风险因素，即低度炎症。

　　参考文献

　　A large-cohort, longitudinal study determines pre-cancer disease routes across different cancer types.

　　doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1677.