《Nature》3月最受关注的五篇论文

　　m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型，负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。

　　英国著名杂志《Nature》周刊是世界上最早的国际性科技期刊，自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。近期《Nature》下载论文最多的十篇文章（2018年2月15日 ～ 2019年3月14日）：

　　Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells

　　免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地，其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原，难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点，提高免疫治疗效果。

　　中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现，RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制，相关研究成果在2月7日在线发表于Nature杂志。

　　m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型，负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。

　　韩大力及其合作者发现，RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。进一步研究表明，体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活。

　　结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现，多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别，进而促进其翻译效率。同时，使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力。

　　研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现，Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致：肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。

　　High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires

　　有史以来第一次，科学家们对人体免疫系统进行了全面测序，人体免疫系统比人类基因组大数十亿倍，要想全面解析绝不是件容易的事情。2月14日来自范德比尔特大学医学中心的研究人员报道了最新成果，这个庞大而神秘的系统的关键部分进行了测序，这一研究成果公布在Nature杂志上。

　　通过对成人和婴儿中对免疫系统中关键的B细胞受体进行测序，科学家们发现了令人惊讶的重叠，这为研发跨人群的疫苗和疾病治疗提供新抗体靶标。

　　这项研究是人类疫苗计划（Human Vaccines Project）的组成部分，2014年，来自政府、学术界和产业界35名专家组成的“人类疫苗计划工作组”，联合撰文“呼吁开展人类疫苗计划”（Toward a Human Vaccines Project），之后整个计划在2015年启动，旨在确定人们应对和适应疾病能力的基因基础。

　　范德比尔特大学医学中心和加州大学圣地亚哥分校超级计算机中心的科学家们将生物研究与高功率前沿超级计算结合在一起，解决了人类免疫系统的规模和复杂性问题。

　　文章通讯作者，范德比尔特大学疫苗主任James E. Crowe博士说，“人类免疫学和疫苗开发领域的一大挑战就是我们没有关于正常健康人体免疫系统的全面参考数据。之前，人们认为不可能完成这样的项目，因为免疫系统理论上非常巨大，但这篇新论文表明可以定义其中的很大一部分，因为每个人的B细胞受体库出乎意料地小。”Nature：首次完成人体免疫系统完整测序

　　Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

　　研究人员发现，血红素的主要抗癌靶点是一种被称为 BACH1（BTB和CNC同源物1）的转录因子。这种蛋白通常在三重阴性乳腺癌中高度表达，是转移所必需的。高 BACH1水平往往导致不良结果。作者指出，幸运的是，BACH1 “不是必需的”，因此被抑制后可能副作用会很少。

　　BACH1靶向线粒体代谢。它通过结合特定的DNA序列来控制基因信息从DNA到信使RNA的转录速率。这可以抑制线粒体电子传递链基因（细胞能量的关键来源）的转录。当BACH1较高时，该细胞能源将关闭。

　　“我们发现，我们基本上可以很容易的控制这种麻烦蛋白BACH1的合成。”Rosner说，“我们可以摆脱它，用血红素来做。这是正常过程的一部分。”

　　“当用血红素治疗癌细胞时，BACH1减少，导致BACH1减少的癌细胞改变代谢途径，”Rosner实验室的讲师，该研究的共同作者Jiyoung Lee博士说。“这导致癌症对二甲双胍（它能抑制线粒体呼吸）敏感。我们发现这种新的组合，血红素加二甲双胍，可以抑制肿瘤生长，我们在小鼠肿瘤模型中验证了这一点。”

　　“我们认为我们可以接触到三个不同的三阴性乳腺癌患者群体，” Rosner实验室的临床研究员 Joseph Wynne博士说。“低BACH1和高线粒体基因表达的患者可能只对二甲双胍有反应。对于BACH1高和线粒体基因表达低的患者，我们可以预测该患者会抵抗二甲双胍的治疗。然而，我们的研究表明，加入血红素治疗会使他们对二甲双胍敏感。第三组介于两者之间。我们不太确定他们对二甲双胍的抵抗水平，但预计他们也会对二甲双胍和血红素联合治疗产生反应。” 《Nature》两款“神药”给缺乏精准治疗的癌症带来新希望

　　An integrative systems genetic analysis of mammalian lipid metabolism

　　脂肪肝是由遗传和环境因素共同作用形成的，这些因素影响着发病年龄和疾病的严重程度。专家把现状描述为隐藏的流行病，因为它导致肝移植需求和一系列致死疾病增加。

　　脂肪肝通常没有早期症状，目前的诊断技术大多在患者发生重大疾病以后才能发现。Nature杂志发表的一项研究，来自Baker心脏和糖尿病研究所、加州大学和悉尼大学的研究人员首次在血液中发现了脂肪肝的早期生物标志物，根据脂质谱预测肝脏中有毒脂肪的积累。

　　Baker研究所分子代谢和衰老实验室负责人、该研究的主要作者之一Brian Drew说：“我们已经鉴定出血液中一组脂质，可以避免使用侵入性活检或手术，确定那些最有可能患上脂肪肝的潜在患者。”

　　该研究利用人体样本和临床前模型组合识别这些生物标志物，作者甚至还发现了脂肪肝疾病发展的重要分子线索，而这些分子代表了潜在的新药靶点。

　　悉尼大学Charles Perkins教授说：“这让我们对脂肪肝等复杂疾病又有了一个令人兴奋的看法。最重要的是，代表了精准医疗的新前进方向。”

　　Sleep modulates hematopoiesis and protects against atherosclerosis

　　获得充足的睡眠是健康的关键，麻省总医院的科学家们揭开了夜晚睡眠如何预防心脏病的神秘面纱。他们发现了大脑，骨髓和血管之间前所未有的新机制，并指出了哪种睡眠方式可以防止动脉粥样硬化斑块的形成。

　　这一研究成果公布在Nature杂志上，研究人员表示，这一途径的发现再次强调了获得足够的优质睡眠，维持心血管健康的重要性，也为抗击心脏病找到了新的靶标。

　　领导这项研究的麻省总医院Filip Swirski博士表示，“我们发现，睡眠有助于调节骨髓中炎症细胞的生成和血管的健康，相反，睡眠中断会破坏对炎症细胞生成的调控，导致更多的炎症和心脏病发生。此外，我们还确定了大脑中一种激素（之前发现可以调控觉醒）如何控制骨髓中的这一过程，以及预防心血管疾病的机制。”Nature发布重大突破：真正将心血管危险因素与睡眠健康联系起来的分子机制