从RIP1激酶抑制剂GSK2982772看创新药物研发起点的重要性

　　受体相互作用蛋白1（RIP1）可以调节细胞坏死和发炎，在人体病理学上也扮演着重要的角色，如免疫调节和炎症疾病。

　　Harris等人在早在2016年初即报道了在DNA编码化合物库中找到了一个优秀的抑制RIP1激酶的苯并恶嗪酮类先导化合物（GSK481）。时隔一年，他们再次撰文报道通过优化GSK481得到临床候选化合物（GSK2982772）的过程并展示了其优异的性质。

　　GSK2982772能够特异性地与RIP1结合，并且高效地阻断TNF依赖的细胞通路。作为一个全新的抗炎症化合物，它能够降低溃疡性结肠炎组织自发产生的细胞因子。由于具有良好的物理化学性质及ADMET，有望成为低剂量口服药物。

　　目前该化合物正在进行II期临床研究，适应症为斑块状银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎。此外，已经完成炎性肠疾病的I期临床研究。

　　GSK2982772的研发进展

　　“一个优秀药物最终会耀眼地站在世界舞台的中间，她的成功注定不平凡，她走过的路将指引一批又一批制药人前行，我们在她的身上会得到宝贵的经验，比如先来一打优秀的Hits，比如，先用DNA编码化合物库筛选一个靶点。”

　　起初Harris等在寻找RIP1抑制剂的时候并没有选择DNA编码化合物库筛选技术，而是对GSK的激酶抑制剂化合物库进行了筛选。筛选得到的一系列苗头化合物属于能够结合DFG-out构象的II型RIP1靶点的抑制剂，如下图2号化合物。但是这个系列的苗头化合物的分子量太大、亲水性弱并且常常脱靶的性质成为进一步优化的障碍。

　　随后他们采用高通量筛选技术对GSK的化合物库进行筛选，发现了化合物GSK963，如下图3号化合物。这个化合物在体外的数据较好，分子量小，效率高并且具有选择性。但是在啮齿动物中的口服效果不佳，限制了进一步的开发。

　　Harris等利用传统筛选技术筛选出的化合物

　　在经过前两种方法之后，他们尝试了DNA编码化合物库筛选技术，通过三元合成砌块（BB1、BB2和BB3，BB = Building Block）和均分与合并（split-and-pool）的组合化学策略，得到一个包含77亿化合物的庞大的库（见下图）。

　　包含77亿DNA编码化合物的化合物库

　　通过对这个化合物库筛选，最终发现了一系列可以抑制RIP1的benzoxazepinone化合物，如GSK481（如下图）。该化合物的发现过程在2016年2月便发表在JMC上。该系列化合物与已经公开的RIP1抑制剂相比有显着优势，它不仅活性高，而且在456种激酶中仅对RIP1激酶有效，表现出非常优秀的选择性，此外在啮齿动物试验中有较好的口服效果。因此GSK481是一个非常优秀的临床前候选化合物优化起始点。

　　在对GSK481优化后，Harris等得到了化合物GSK2982772，优化后的化合物性质有了较大的提高。它具有良好的活性数据，具有单一激酶靶点选择性，优秀的临床前PK数据及可延展性，因此它在RIP1抑制剂领域站在了First-in-class的高度，并于2015进入临床实验，现在已经完成了一个适应症的I期临床研究，另有三个适应症处于II期临床研究阶段。

　　Harris等利用DNA编码化合物库筛选技术筛选&优化后的产物

　　（GSK2982772是经过GSK481优化得到的产物）

　　虽然GSK481与GSK2982772在化学结构上很相似，但是无论在发现过程还是在优化过程都做了大量的工作。值得注意的是，在2016年底，J. Med. Chem.编辑部挑选了2015-2016年有代表性的6篇文章，其中一篇即为利用DNA编码化合物库筛选技术发现GSK481的文章（全文请登录成都先导网盘阅读）。

　　虽然DNA编码化合物库技术已经被多家公司用作新药研发工具，其中不乏制药巨头，但是一直以来都有针对DNA编码化合物库实用性的质疑，Harris等人的工作算是为它正了名。