时玉舫团队揭示MSC治疗自身免疫性疾病的分子机制

　　近期，中科院上海生命科学研究院、上海交通大学医学院时玉舫/王莹团队等人在Cell Metabolism上在线发表了题为“IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties”的研究论文，该研究表明通过IGF-2塑造巨噬细胞反应性对于控制炎性疾病是有效的，并揭示了IGF2执行免疫抑制功能的分子机制及其在对抗自身免疫性疾病中的应用潜能。

　　巨噬细胞几乎存在于所有组织中，并且在先天性和适应性免疫应答期间发挥关键作用。它们可以源自骨髓祖细胞的循环单核细胞。针对不同的环境因素，巨噬细胞发挥促炎或抗炎功能。免疫代谢的最新进展表明，促炎巨噬细胞和抗炎巨噬细胞在激活后选择不同的代谢途径，以满足其对能量的需求和特定功能细胞相关因子的产生：传统上定义的M1巨噬细胞进行糖酵解，这导致琥珀酸积累，琥珀酸盐的增加通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）支持白细胞介素-1β（IL-1β）的产生；M2巨噬细胞具有高的基础线粒体氧消耗速率（OCR），并且可以通过抑制氧化磷酸化（OXPHOS）来阻断M2激活。

　　细胞代谢在调节巨噬细胞功能中的重要性通过识别“接受训练的免疫”进一步说明。与β-葡聚糖等细菌成分相互作用的巨噬细胞被代谢编程用于糖酵解，并且对二次刺激具有增强的促炎反应性。巨噬细胞的这些特征被认为是针对外来病原体的防御机制。然而，尚不清楚是否可以训练巨噬细胞进行持久性OXPHOS并获得抗炎功能性命运。

　　间充质干细胞（MSC）由于其调节免疫应答的能力而被广泛用于治疗动物模型和人类中的各种炎性疾病。一系列研究表明，MSCs对炎症性疾病的疗效与其诱导型一氧化氮合酶（iNOS），吲哚胺2,3-双加氧酶，肿瘤坏死因子诱导基因6（TSG-6）及前列腺素E2（PGE-2）的产生有关。有趣的是，人MSCs可有效改善小鼠的自身免疫疾病。值得注意的是，小鼠IFN-γ不与人受体结合，并且人细胞不会在小鼠体内持续存在。因此，除了产生上述炎性细胞因子外，人MSC还可赋予其对小鼠免疫细胞的抑制能力，从而以IFN-γ非依赖性方式实现持久的缓解作用。这种涉及人MSCs治疗小鼠自身免疫疾病的异种系统，为开发治疗自身免疫疾病的新策略提供了独特的机会。

　　在研究间充质干细胞对自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的影响时，研究人员发现胰岛素样生长因子2（IGF-2）在培养巨噬细胞成熟过程中的抗炎作用起关键作用。 IGF-2通过预编程成熟的巨噬细胞进行氧化磷酸化（OXPHOS）来发挥其作用。 IGF-2预编程的巨噬细胞甚至在促炎症刺激后维持线粒体复合物V活性，因此能够升高程序性死亡  -配体1（PD-L1）表达。 PD-L1中和消除了IGF-2对EAE的有益作用。此外，将IGF-2预编程的巨噬细胞过继转移至EAE小鼠增加了Tregs并减轻了疾病。结果表明，通过IGF-2塑造巨噬细胞反应性对于控制炎性疾病是有效的，并揭示了IGF2执行免疫抑制功能的分子机制及其在对抗自身免疫性疾病中的应用潜能。

　　参考信息：

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30006-3#