诺华新一代S1P受体调节剂Mayzent获欧盟批准！

　　瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Mayzent（siponimod），用于以复发或炎症活动的影像学特征（例如，Gd增强的T1病灶或活动性、新的或扩大的T2病灶）为证据的活动性疾病的继发进展型多发性硬化症（SPMS）成人患者的治疗。尽管每例患者的多发性硬化症（MS）进程都是独特的，并受多种因素的影响，包括使用MS疾病修正治疗（DMT），但据估计，高达80%复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者最终会过渡到SPMS。直到目前为止，还没有一种口服药物被证明能有效延缓患者病情的进展。

　　此次批准，使Mayzent成为欧洲第一个也是唯一一个被批准用于活动性SPMS患者的口服药物。该药将解决活动性疾病SPMS患者群体中存在的一个显著未满足医疗需求。

　　在美国，Mayzent于2019年3月获得FDA批准，用于复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。用药方面，患者不需要首次给药观察（FDO，开始治疗时进行心脏监测），除非有某些预先存在的心脏疾病。（注：CIS定义为神经系统症状的首次发作，持续至少24小时，由中枢神经系统炎症或脱髓鞘引起）

　　值得一提的是，在美国，Mayzent是过去15年来首个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。SPMS是MS的一种类型，其特征是进行性和不可逆的神经功能障碍。随着时间的推移，高达80%的RRMS患者会过渡至SPMS。因此，及早开始治疗以减缓残疾进展对患者而言至关重要。残疾进展最常包括但不限于对移动能力的影响，这可能导致患者需要步行辅助或轮椅、膀胱功能障碍和认知能力下降。Mayzent可解决处于过渡期的RRMS患者以及已过渡并存在活动性SPMS患者中存在的关键未满足医疗需求。

　　Mayzent的批准，基于III期EXPAND研究的开创性数据。这是在广泛的SPMS患者群体（EDSS评分为3.0至6.5）中开展的最大规模的随机临床研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了Mayzent与安慰剂治疗SPMS患者的疗效和安全性。入组研究的患者代表了典型的SPMS人群，平均年龄48岁，在研究开始时，这些患者患有MS大约16年，超过50%的患者中位扩展残疾状态量表（EDSS）评分为6.0、并且依靠助行器。该研究还调查了一组活动性疾病患者（n=779），定义为在研究前2年复发和/或基线时存在Gd增强T1病灶的患者。除了活动迹象之外，基线特征与总体人群相似。

　　来自该研究总体人群的结果显示，Mayzent显著降低了3个月确证残疾进展（CDP）风险（主要终点：与安慰剂相比降低21%，p=0.013），并有意义地延迟了6个月CDP风险（与安慰剂相比降低26%，p=0.0058）。

　　在活动性疾病患者亚组的数据显示：与安慰剂组相比，Mayzent将3个月和6个月CDP发生时间分别显著推迟了31%和37%、将年复发率（ARR，确认的复发）降低了46%。此外，Mayzent在其他相关的MS疾病活动度测量指标，包括MRI疾病活动度和脑容量损失（脑萎缩）方面具有显著的有利结果。

　　2019年在欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS）第35届会议上对EXPAND研究进行了额外分析，表明Mayzent：可以帮助患者保持额外平均4年以上的移动（mobility）时间。减少1年和2年时的灰质体积损失，这是SPMS患者残疾进展和认知能力下降的关键驱动因素。

　　诺华制药神经科学专营权全球负责人Max Bricchi表示：“作为唯一一个被批准用于活性性SPMS患者的药物，Mayzent在欧洲的批准，是一个重要的里程碑，将帮助改变进行性MS的对话，并为患者及其护理者提供拓展的可能性。对于患有多发性硬化症的患者来说，推迟残疾进展和保持认知能力是极其重要的，这样他们就可以独立生活更长时间。Mayzent证明了诺华公司的使命，即为服务不足的人群（如生活在活动性SPM中的人群）重新设计药物。”

siponimod分子结构式（图片来源：Wikipedia）

　　Mayzent的活性药物成分为siponimod，这是一种新一代、选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，能选择性地与S1P1和S1P5受体结合。当与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合时，siponimod可阻止淋巴细胞离开淋巴结，从而阻止其进入MS患者中枢神经系统（CNS），起到抗炎作用。此外，siponimod也能进入CNS，直接与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5和S1P1亚型受体结合，促进髓鞘再生和防止炎症。

　　除了美国和欧盟之外，Mayzent于2019年11月获得了澳大利亚治疗产品管理局（TGA）批准，治疗SPMS成人患者。诺华致力于将Mayzent带给全世界的患者，目前在瑞士、日本、加拿大、中国的监管备案正在进行中。

　　Mayzent的成功对诺华至关重要，因为该公司另一款年销30亿美元的重磅MS口服药物Gilenya正面临着日益激烈的竞争。业界对Mayzent的商业前景非常看好，有分析师预计，Mayzent上市后的销售峰值将高达30亿美元。