来自杜克大学癌症研究所的研究人员利用七年时间,探究乳腺癌细胞耐受拉帕替尼(lapatinib)靶向性治疗的机制,揭示了一个从前未知的调控细胞死亡的分子网络。这一研究发现为攻克癌症耐药提供了一个新途径。相关研究发表在5月7日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。
在杜克大学医学院药理学和癌症生物学教授Sally Kornbluth博士,和医学副教授Neil Spector共同领导下,研究人员证实了一种蛋白质可有效关闭细胞死亡信号,促使癌细胞继续生长。这一称作MDM2的蛋白因作为肿瘤抑制蛋白p53的主要调控因子,近年来已引起癌症研究团体极大的研究兴趣。
与来自密歇根大学的研究人员展开合作,杜克大学研究小组在新研究中确定了MDM2在激活细胞死亡信号中的一个新作用,并证实其不依赖于对p53的调控,。p53是一个众所周知的细胞死亡启动因子,在超过一半的人类肿瘤中都存在有调控p53的基因突变或缺失。
一开始,研究人员对给予lapatinib治疗仍能继续生长的四种不同类型的乳腺癌细胞展开了研究。Lapatinib是一种强效抗癌药,可特异地靶向乳腺癌中通常遭受破坏的两个生长信号通路:HER2和EGFR。他们发现在每一种情况下,都可以将耐药的原因追溯为存在高水平的MDM2。研究人员证实无论p53是否激活,MDM2都可以阻断细胞死亡信号。
“这些研究结果表明,至少在乳腺癌中,抑制MDM2有可能克服lapatinib耐受,即便存在p53突变,”Kornbluth说。
Spector和同事们曾最早报道雌激素受体信号激活,这促使FDA批准了将lapatinib联合来曲唑(letrozole)作为一线药物,治疗晚期HER2阳性和雌激素受体阳性乳腺癌。包括Spector实验室在内,杜克大学和其他机构的研究人员一直以来都在致力确定lapatinib的各种耐药机制。
“这一关于MDM2的新发现具有重要的意义,因为它有可能是研究人员提出这些耐药机制的根源,并由此提供一种更有效的治疗,”Spector说。
Kornbluth说:“我们揭示了多个调控细胞死亡的新信号通路,并证实至少在乳腺癌中,这些信号通路出现差错导致了耐药。这也表明你可以通过操控这些信号通路来克服耐药问题。”
研究结果还表明,利用相同机制的其他的酪氨酸靶向性药物有可能易导致耐药。吉非替尼(Gefitinib)是一种靶向酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗EGFR突变所引起的非小细胞肺癌。
“这项研究提出了其他的酪氨酸抑制剂药物药,例如gefitinib在肺癌产生耐药,有可能与MDM2有关。我们现正继续调查gefitinib耐药是否与之相关,”Kornbluth说。
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