基因突变导致他汀类药疗效不同

　　Sage Bionetworks 机构的科研人员利用数据性状分析新方法，发现了一突变基因会导致患者服用他汀类药后出现肌肉疼痛和虚弱的症状，该基因的表达产物甘氨酸转脒基转移酶(glycine amidinotransferase，GATM)用于调控肌酸的合成速度。研究成果公布在《Nature》期刊上。

　　他汀类药(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)能通过竞争性抑制胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，从而降低血清中胆固醇含量，目前市场上有六种销售的他汀类药物，分别是辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)。今年六月，台湾中国医科大学陈培君等发现部分他汀类药物可降低肝细胞癌发病风险。

　　找出对他汀类药不良反应的致病基因

　　为了找到相关的遗传变异，研究人员收集了参与 simvastatin(商品名Zocor)试用的志愿者患者的淋巴母细胞样细胞。这些细胞不是他汀类药物通常作用的肝脏细胞，但研究人员指出，转化淋巴细胞(易于从血液样品中获得的永生性免疫细胞)能很好地反映肝细胞对他汀类药物的应答。

　　范德比尔特大学药理学遗传学家Dan Roden对此表示，“这项研究利用淋巴母细胞系进行药物作用的研究，这个概念很有意思”，“这是一个寻找新的信号的有趣途径。”

　　未参与该项研究的杜克大学药理学遗传学家Deepak Voora称，“这些作者利用一种非常独特的方法，解析了为什么一些患者会对(他汀类药物)产生不同的反应”，“这一方法也将能用于研究其他药物的影响。”

　　研究人员首先用他汀类药物处理细胞，然后分析表达数量性状位点(eQTLs)，寻找药物导致的基因表达，而且也在所有细胞系药物应答中寻找发生改变的基因表达。

　　最终他们聚焦于GATM基因，这种基因能编码限制肌酸合成速度的酶。“肌酸是骨骼肌主要的能量来源，”Voora说，“因此导致肌肉中肌酸水平变化的物质，也会导致患者肌肉副作用。”

　　他汀类药物应答相关的遗传突变

　　Sage Bionetworks系统生物学主任 Lara Mangravite作为论文作者称，“我们发现这种基因型既能影响GATM的表达应答，而且也会肌肉疾病的易感性。”

　　此前，研究人员曾通过传统的全基因组关联研究(GWAS)技术分析了他汀类药物应答相关的遗传突变，其中发现了一组重要的突变：SLCO1B1基因，这种基因用于调控肝脏内他汀类药物的吸收。

　　研究人员为了进一步了解GATM的功能，他们在肝细胞中进行了敲除实验，结果发现这改变了肝细胞对胆固醇耗尽的应答。“胆固醇代谢和肌肉代谢之间存在相互作用”Mangravite说，“我们还不知道这种机制是什么。”

　　此外，Mangravite还指出病GATM对肌肉疾病的影响也还没有被完全解释清楚。“如果其他人找到相同的基因，那么这些研究结果才能得到真正的验证，”Voora说。