复旦大学最新评述：新发现的免疫应答调节分子

　　报道：近年来研究发现抗体除了通过其Fab段结合抗原以外， 还能通过其Fc段与Fc受体(Fc receptor, FcR)结合调节免疫应答。来自复旦大学基础医学院的研究人员发表了题为“新发现的免疫应答调节分子： IgM抗体的Fc受体”的评述性文章，总结了近年来FcμR研究方面的最新进展，这将有助于理解体液免疫的调节机理， 为研究免疫缺陷和自身免疫的发生原因提供新的思路。

　　IgM是进化过程中最早出现、在脊椎动物中最为保守的抗体，也是所有脊椎动物唯一共有的抗体。机体应对外来抗原的初次免疫应答， 首先产生的抗体类别是IgM， 因此IgM是抵御病原微生物感染的第一道防线。

　　2009年, 文章作者之一，王继扬所在的日本理化学研究所课题组发现了编码IgM特异性受体(FcμR)基因。之后，这一课题组通过建立FcμR 基因敲除小鼠模型，开展了FcμR的功能研究，逐步阐明了IgM抗体的免疫调节机制。

　　近几年来, 伴随IgM FcR(FcμR)基因的发现， 对IgM抗体功能的调节机制研究取得了重大突破，这篇文章总结了近年来FcμR研究方面的最新进展， 主要介绍了FcμR的结构及其与IgM结合的高度特异性； FcμR在IgM促进体液免疫应答和维护自身免疫耐受中的调节作用； IgM/IgG通过IgM/IgG受体自我调节体液免疫的机理； FcμR在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中过表达和CLL发生发展的关系。

　　其中关于慢性淋巴细胞性白血病，作者指出，慢性淋巴细胞白血病是成熟的IgM+IgD+B淋巴细胞肿瘤。免疫球蛋白重链可变区(IGHV)突变(M-CLL)患者， 相对于IGHV仍是胚系基因， 无突变(UM-CLL)的患者恶性程度低， 生存期长。 但由于临床区分M-CLL和UM-CLL需要进行序列分析，作为疾病诊断标记的普及应用受到一定的限制。相对于其他的淋巴细胞肿瘤， FcμR在人的慢性淋巴细胞性白血病细胞上高表达，但功能尚不明确，可能与B细胞持续接受抗原刺激信号后的活化水平有关。 和此观点相一致的是， FcμR的表达水平与慢性淋巴细胞白血病的严重程度呈正相关, 见于UM-CLL、白血病细胞数目明显增高、临床表现恶化需要进行化疗者，提示FcμR有可能在CLL的诱发或恶化过程中起一定作用。

　　文章最后还指出，IgM抗体执行了3个重要的功能：

　　 (1) IgM 抗体构筑了机体应对病原微生物感染的第一道防线；

　　 (2) 机体在针对外来抗原的免疫应答中， 最早产生的IgM 抗体通过与FcμR结合，促进抗原特异性IgG 抗体的产生；

　　(3) FcμR−/−小鼠和Sμ−/−小鼠体内都产生大量的IgG 自身抗体， 表明IgM 抗体作用于FcμR，参与维护自身免疫耐受， 推测可能和FcR参与中枢对自身反应性B细胞的阴性选择有关。

　　FcμR能够促进外周抗原刺激B细胞的生存。FcμR信号通路有望成为SLE和RA等以自身反应性B细胞功能异常活化为表现的自身免疫性疾病的治疗靶点， 如用FcμR的封闭抗体来阻断IgM和FcR的相互作用，有可能降低自身抗原刺激B细胞的生存， 抑制自身反应性B细胞的过度活化，达到减少自身抗体产生的目的。

　　在上述工作的基础上，还可以进一步探讨FcμR促进对外来抗原体液免疫应答和抑制自身抗体产生的分子机制，如解析FcμR下游的信号转导分子， FcμR通路对TCR/BCR信号转导通路的影响； FcμR维持自身反应性B细胞耐受性的功能研究； FcμR在SLE、RF患者与健康人T和B淋巴细胞表面的表达水平有无差异等。 随着对FcμR调节免疫应答机制的阐明，将有助于进一步理解IgM 抗体的免疫调节功能， 明确FcμR通路在自身免疫性疾病和CLL的诱发或恶化过程中的作用, 为寻找疾病的治疗靶点提供新思路。