华人女学者阐释古老蛋白质的新角色

　　氨酰tRNA合成酶（aminoacyl tRNA synthetase，通常简写为aaRS）是一类催化特定氨基酸或其前体与对应tRNA发生酯化反应而形成氨酰tRNA的酶。由于每一种的氨基酸与 tRNA的连接都需要专一性的氨酰tRNA合成酶来催化，因此氨酰tRNA合成酶的种类与标准氨基酸的数量一样都为20种。氨酰tRNA合成酶也是自然界中最古老的蛋白质之一。酪氨酸tRNA合成酶（TyrRS）就是其中一种。

　　最近，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家发现，TyrRS还有另一个主要功能：在细胞应激过程中保护DNA。这一发现是TSRI几个实验室共同合作的结果，发表在2014年10月2日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志。

　　从基础科学层面上来说，这一发现非常值得注意，而且也指明了可能的治疗应用。采用某种策略增强TyrRS酶的DNA保护功能，可以帮助人们免受辐射损伤以及DNA修复系统中的遗传缺陷。

　　TSRI教授杨湘磊（Xiang-Lei Yang）带领了这项研究，她指出：“我们在斑马鱼中过度表达了TyrRS，发现它们能完全保护鱼免于紫外线辐射诱导的DNA损伤。”

　　这一新发现也能够使我们更好地理解神经退行性疾病Charcot-Marie-Tooth，这是一种遗传性、进行性神经性肌萎缩综合症，1886年最早由法国两位神经病学家Jean Martin Charcot和Pierre Marie以及一位英国学者Howard Henry Tooth首先在临床描述而得名。在某些情况下，这种疾病是由TyrRS基因突变引起。

　　许多作用

　　TyrRS（酪氨酰-tRNA合成酶）属于一个进化上非常古老的酶家族，对于细胞的蛋白质装配必不可少。它们能识别包含在基因转录本中的代码，并将其与相应的氨基酸（蛋白质的构建模块）联系起来。

　　TyrRS的作用是识别指定酪氨酸的遗传代码。但是近年来有研究发现，TyrRS和细胞中相对丰富的其他tRNA合成酶，具有更多的功能。这些报告是由TSRI教授Paul Schimmel的实验室在1999年得出，他发现TyrRS有时会浮出垂死的细胞，分成两块，每一块分别携带一个传达到其他细胞的免疫刺激信号。

　　在2012年的一项研究报道中，杨教授和她的同事们发现，TyrRS在细胞核中似乎有另一个作用，当蛋白质制造过程放慢速度时，它可能在某些时候重新迁移到那里。

　　杨教授说：“蛋白质合成减少，往往与应激反应有关。所以我们开始顺着这个方向进行探索。”

　　一个团队的努力

　　在这项新的研究中，杨教授与TSRI的几个实验室共同合作。她说：“专业的宽度和这里的学院环境使这项研究变得更加容易。”

　　该研究团队，包括第一作者、杨教授实验室的助理研究员Na Wei，首先开始在几种细胞类型中制备不同的压力条件。研究人员观察到，只有“氧化”应激——细胞内高活性氧分子过量所造成的一种常见应激，能够将TyrRS送入细胞核。

　　TyrRS在细胞核内做了什么？为了了解更多，研究小组记录了当TyrRS充满细胞核时，基因表达模式是如何变化的。他们指出，这些变化中的许多变化，在那些与DNA保护和修复相关的基因当中活性激增。将TyrRS排除在细胞核之外，能够阻止这种激增。

　　在随后的实验中，研究小组对细胞核中TyrRS停止DNA损伤应答的基因表达分子细节，进行了梳理。他们还能够在培养皿实验中表明，TyrRS移动到细胞核，提供了相当大的保护来对抗DNA氧化损伤。

　　DNA修复专家、TSRI副教授Xiaohua Wu指出：“我们发现，TyrRS可促进DNA修复的最保守和无误差的同源重组途径，当其受到损伤时，这将有助于维持细胞基因组的稳定性。”

　　为了确认TyrRS保护作用的生理相关性，研究人员人为地增加了TyrRS在斑马鱼胚胎中的表达，有效地迫使一些TyrRS进入细胞核，在那里它能够行使其基因激活作用。结果发现，TyrRS的大量涌入，可提供强有力的保护，使其免受紫外线辐射引起的DNA损伤。再次，当科学家们将TyrRS排除在斑马鱼细胞核之外时，保护作用就消失了。

　　TSRI助理教授Shuji Kishi指出：“这是斯克里普斯研究所一项硕果累累的合作项目。其中，第二作者、杨教授实验室的Yi ('Eric') Shi发挥了关键作用，他迅速掌握和执行了我实验室中斑马鱼的所有基本技能。利用斑马鱼模型系统，我们能够在有机体水平上证明TyrRS的基因组保护作用。”

　　杨教授表示：“对于这样一个明确的结果，我感到很惊讶。”

　　潜在的医学应用

　　她补充说，原则上，将更多TyrRS带入细胞核或在那里模拟其活性的治疗方法，可能为暴露辐射或毒素、或有DNA修复缺陷的人，提供强有力的DNA保护作用。

　　杨教授也希望，他们发现的TyrRS在细胞核中的这一新作用，最终将澄清Charcot-Marie-Tooth (CMT)的根本机制，这是一种遗传性周围神经变性综合征，影响世界上至少几百万人。已知一些CMT病例与TyrRS基因突变有关，2009年的一项研究发现，这些突变并不损害TyrRS在蛋白质翻译中的的主要酶功能，这表明TyrRS在细胞核中的作用，将是下一个研究的焦点。

　　杨教授表示：“我怀疑，TyrRS的细胞核功能，与CMT有关。这个假设已经成为我们这项工作的一个重要动机，是我们打算继续深入探究的事情。”