新方法促进CART细胞在实体瘤中存活和增殖

　　肿瘤会为抵抗癌症的免疫细胞（比如T细胞）创造一个不利的环境。在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和中国西安交通大学的研究人员对免疫细胞进行基因改造而改善它们的存活和增殖，即便在不友善的肿瘤中也是如此。相关研究结果于2020年2月3日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors”。

　　图片来自Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-019-0398-2。

　　论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心的Gianpietro Dotti博士及其研究团队开发出一种方法来提供刺激信号，使得寻找癌症的免疫细胞---嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）,它们经过基因改造而能够寻找和杀死特定的癌症---超负荷运转，简言之，利用一种刺激信号激活CAR-T细胞。他们的临床前发现提供了一种新的方法来让这些经过基因改造的T细胞增殖，同时避免激活可能引起脱靶副作用的其他免疫细胞。

　　论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心博士后助理研究员Yang Xu博士说，“我们的研究是想看看我们是否可以找到一种替代策略，这样我们就可以为T细胞提供增殖信号，同时还可告诉它们在何时何地增殖，从而在整体上对这些T细胞的活性造成更少的影响。”

　　研究针对实体瘤的CAR-T细胞免疫疗法

　　作为一种细胞免疫疗法，CAR-T细胞免疫疗法涉及从患者体内提取T细胞，在实验室中对它们进行基因改造，使得它们能够寻找在表面上呈现出特定分子靶标的肿瘤细胞，然后将它们重新输注回相同的患者体内以抵抗癌症。

　　通过临床免疫治疗计划，这些研究人员设计出针对霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤和白血病的新型试验性CAR-T细胞疗法，这些CAR-T细胞疗法正在临床试验中进行测试。

　　Xu说，科学家们正在努力寻找使得CAR-T细胞在实体瘤中有效的方法，毕竟实体瘤对这些经过基因改造的T细胞并不友善。在实体瘤内部，T细胞无法充分利用血液中的营养物来帮助它们生长和增殖。Xu说，“我们可能改善这种情形的一种方法是向这些T细胞提供次级信号，以使得它们即使在非常不利的环境中也能维持它们的增殖。”

　　研究发现

　　首先，这些研究人员发现了有关刺激分子IL-23功能的重要见解。他们确定这种刺激分子的受体仅在抵抗癌症的T细胞被激活时才会出现。基于这一发现，他们想知道他们是否可以对T细胞进行基因改造使得它们自我产生这种增殖信号，而且仅在抵抗肿瘤的T细胞中自我产生。

　　Xu说，“我们认为：也许我们可以用这种方式选择性地向遇到肿瘤的T细胞提供增殖信号，而不激活肿瘤内的旁观者细胞。我们发现，当我们向T细胞中加入IL-23时，当这些T细胞被激活时，这种刺激因子改善了它们的增殖，这种方法对未被激活的T细胞没有任何影响。”

　　这些研究人员随后报道了一种对这些T细胞进行基因改造以产生IL-23的方法。更具体地说，他们对这些T细胞进行了基因改造，使得当它们识别出肿瘤并被刺激而杀死肿瘤时，它们也会被刺激而产生IL-23，从而帮助它们增殖。

　　Xu说，“如果你考虑自己的免疫系统，它会以非常严格的方式受到调节。你想要识别感染或肿瘤的T细胞增殖以增加它们在肿瘤内部的数量。你不想要对感染没有特异性的其他细胞被激活。不然的话，你可能会全身免疫激活，最终导致皮肤过敏等副作用。我们预计IL-23仅由被激活的T细胞（即遇到肿瘤细胞的CAR-T细胞）产生并作用于它们。”

　　这些研究人员在神经母细胞瘤和胰腺癌的小鼠模型中证实了他们的这种增加CAR-T细胞增殖的方法。他们正计划继续开展他们的研究工作，以发现以其他方式改进这些经过基因改造的T细胞的功能，比如增强它们的代谢活性，使得它们能够在营养不足的肿瘤中更好地发挥功能。

　　他们还相信这一新发现可能改善目前正在临床试验中进行测试的试验性CAR-T细胞疗法。 Dotti说，其他的试验性CAR-T细胞设计，比如北卡罗来纳大学针对小儿神经母细胞瘤的CAR-T细胞设计，采用了一种不同的策略来增强肿瘤内的CAR-T细胞，这种策略利用一种称为IL-15的刺激信号。

　　Dotti说，“我们目前正在评估一种针对小儿成神经细胞瘤患者的试验性CAR-T细胞免疫疗法，所使用的CAR-T细胞组成性地产生一种不同的细胞因子，即IL-15。在临床前模型中，IL-23设计似乎甚至优于IL-15策略。我们希望在不久的将来在临床中针对诸如胰腺癌之类的实体瘤临床开发这种疗法。”