《基因与发育》：造血微环境影响白血病细胞增殖和耐药

8月30日出版的《基因与发育》（Gene and Development）杂志上发表的一篇报道说，造血微环境中的细胞因子影响白血病细胞增殖和对靶向治疗的耐药。
 
美国田纳西州圣·犹大儿童研究医院的Charles J. Sherr博士说：“对靶向治疗耐药并不是单纯因为白血病细胞本身遗传学改变，耐药是癌症细胞和宿主微环境之间复杂相互作用的净结果。”Sherr博士及其同事研究了Arf肿瘤抑制剂对于BCR－ABL诱发的白血病起始细胞（LICs）的灭活作用，并探究了白血病细胞对于靶向治疗的耐药机理。在表达人类p185 BCR－ABL异构体的小鼠干细胞中，Arf的灭活会使p185阳性白血病起始细胞增加4个对数级，而类似的表达Arf的干细胞不会诱发白血病。实际上每个p185阳性Arf阴性的供者细胞都有白血病性质，因此研究者总结说，这些白血病起始细胞不是低频的“肿瘤干细胞”。
 
Sherr博士说：“许多常见的人类癌症都发现了肿瘤干细胞，即这些肿瘤中，存在一些比例很低的原始细胞，这些细胞能够维持和促进肿瘤生长。进而，人们认为治疗策略的成功与否，直接与药物根治这些低频的肿瘤干细胞的能力有关。我们的研究表明，这些概念并不是放之四海而皆准的。”
 
他说：“我们使用了一种ph+ALL小鼠模型，这种模型中，实际上所有表达BCR－ABL激酶、缺乏Arf肿瘤抑制剂活性的细胞都能够引发和促进一种致死性耐药的白血病。研究中，分化很好的前B细胞获得无限自我更新的能力，但是不会进一步分化。” 将这些白血病起始细胞接种给动物后，长肿瘤的动物对imatinib高度耐药，但是从这些动物体内得到的白血病细胞却和供者细胞一样，对imatinib诱导的增殖抑制敏感，提示imatinib耐药可能是造血微环境引起。
 
Sherr博士说：“对于癌症发生发展和治疗耐药的遗传学和细胞生物学基础的认识过程，需要一个发展的、不断完善的、系统性交互的临床相关模型系统，这些模型可以用来找到直接与疾病进展相关的蛋白，提供干预这些蛋白功能的新靶向药物。”