《柳叶刀》子刊：帕金森病诊断重大突破！

　　目前，帕金森病（PD）的诊断主要依靠病史和典型的运动障碍症状，但这些症状往往出现在疾病中后期，对于存在早期非特异性症状，如睡眠障碍或嗅觉丧失的人群，通常很难得到诊断，这也使得早期PD的误诊率非常高。

　　能够反映潜在病理特征的生物标志物对于提高早期诊断有效性非常重要，对于PD来说，那就是α-突触核蛋白（α-Syn），α-Syn的错误折叠和积累是导致PD病理变化的根本原因，而错误折叠蛋白扩增技术给检测PD提供了可能。

　　2021年，一项研究表明，基于脑脊液的α-Syn种子扩增试验（SAA，检测脑脊液中的α-Syn聚集体）能够以较高的准确性区分PD患者和健康人，灵敏度范围为86-96%，特异性范围为93-100%[1]，初步的分析还显示，在存在快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的PD高风险人群中，α-Syn SAA也有较高比例的阳性结果[2]。

　　最近，这些初步结果得到了大规模人群研究的证实和进一步扩展！《柳叶刀·神经病学》杂志上刊登的新研究[3]显示，在一个千人队列中，α-Syn SAA诊断PD的敏感性为87.7%，特异性为96.3%，在具有典型嗅觉障碍的散发型PD中，敏感性更是达到98.6%。

　　这是迄今为止，测试α-Syn SAA在PD的生化诊断中效力的最大规模的分析。

　　本研究是一项横断面分析，使用了国际性观察研究队列PPMI的数据，纳入了奥地利、加拿大、法国、德国、希腊、以色列、意大利、荷兰、挪威、西班牙、英国和美国多个学术中心的1123例参与者，其中545例为PD（散发型373例，LRRK2突变123例，GBA突变49例），163例为健康对照，54例大脑扫描显示没有多巴胺能缺陷证据（SWEED），51例为前驱PD，310例为无症状突变携带者（LRRK2突变159例，GBA突变151例）。有19例参与者由于SAA结果不确定，被排除出最终分析。

　　α-Syn SAA在全部PD病例（散发型+遗传型）中的检测敏感性为87.7%。SWEED参与者相比健康对照，α-Syn SAA阳性率稍高（9% vs. 4%），这表明，一小部分有DAT-SPECT成像（一种检测PD的影像学方法）临界结果的参与者可能实际上患有进行性PD。

　　α-Syn SAA的阳性率在不同遗传因素和临床特征亚组中有较大波动。在遗传型PD亚组中，GBA突变PD患者的阳性率最高，为95.9%，其次为散发型PD的93.3%，最低的为LRRK2突变PD的67.5%。

　　在临床特征中，嗅觉减退是阳性结果最可靠的预测因素，所有伴有嗅觉功能障碍的PD患者的α-Syn SAA敏感性为97.2%，而无嗅觉功能障碍的PD患者的敏感性仅为63.0%。

　　结合遗传因素和临床特征，伴有典型嗅觉功能障碍的散发型PD的α-Syn SAA敏感性为98.6%，无嗅觉功能障碍的敏感性为78.3%。相比之下，伴有嗅觉减退的LRRK2突变携带者的α-Syn SAA敏感性为89.9%，嗅觉功能正常的低至34.7%。

　　在LRRK2突变携带者中，α-Syn SAA阳性概率还具有性别差异，女性为55.2%，明显低于男性的78.5%，散发型和GBA突变PD则没有差异。

　　α-Syn SAA在不同群体中的特异性和敏感性

　　一些其他的临床特征也与α-Syn SAA结果有显著关联，但关联程度不大，且仅在LRRK2亚组中观察到，自主神经功能、认知测试结果、抑郁评分或RBD评分与α-Syn SAA结果均没有显著相关性。

　　有15例参与者有可用的尸检结果，均为PD患者，其中14例有典型的病理表现，包括路易小体和路易神经突，α-Syn SAA结果也呈阳性，另外一例α-Syn SAA结果呈阴性的PD患者携带LRRK2突变，尸检结果显示，患者存在黑质细胞减少和变性，但是没有路易小体或路易神经突，且生前未发现嗅觉障碍。

　　总的来说，这项研究证实，α-Syn SAA可以以高准确度区分健康人和PD患者，即使是传统诊断方法难以识别的存在早期病变的高风险进展患者也不在话下，尤其是存在典型嗅觉障碍的散发型PD患者，α-Syn SAA阳性结果比例最高，而在LRRK2突变携带者和嗅觉功能正常者中，阳性率较低。

　　结合尸检结果，研究人员认为，尽管具有相似的临床表型，但α-Syn SAA阳性和阴性的LRRK2相关PD可能存在不同的病理机制。

　　未参与研究的德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院的教授Daniela Berg和 Christine Klein在评论文章[4]中表示，这项研究强调了α-Syn SAA在发现PD早期病变方面的重要性，为PD的生物学诊断奠定了基础，为了充分发挥α-Syn SAA的潜力，需要开发相应的血液检测，这会成为PD诊断、研究和治疗临床试验的“规则改变者”。

　　参考文献：

　　[1] Russo M J, Orru C D, Concha-Marambio L, et al. High diagnostic performance of independent alpha-synuclein seed amplification assays for detection of early Parkinson’s disease[J]. Acta neuropathologica communications, 2021, 9: 1-13.

　　[2] Iranzo A, Fairfoul G, Ayudhaya A C N, et al. Detection of α-synuclein in CSF by RT-QuIC in patients with isolated rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a longitudinal observational study[J]. The Lancet Neurology, 2021, 20(3): 203-212.

　　[3] Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant D E, et al. Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson's Progression Markers Initiative cohort using α-synuclein seed amplification: a cross-sectional study[J]. The Lancet Neurology, 2023, 22(5): 407-417.

　　[4] Berg D, Klein C. α-synuclein seed amplification and its uses in Parkinson's disease[J]. The Lancet Neurology, 2023, 22(5): 369-371.