我国学者在帕金森病发病机制研究方面取得进展

图 红细胞释放的α-突触核蛋白在肾脏聚集并向脑内传播，促进帕金森病发生

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82271447、81771382、82301430）等资助下，武汉大学张振涛教授研究团队在帕金森病发病机制研究方面取得进展，研究成果以“α-突触核蛋白从肾脏向脑内传播促进帕金森病发生（Propagation of pathologic α-synuclein from kidney to brain may contribute to Parkinson's disease）”为题，于2025年1月23日在线发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01866-2。

　　帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，患者表现为静止性震颤、肌强直和运动迟缓等运动症状，以及嗅觉障碍、睡眠障碍和认知障碍等非运动症状。我国65岁以上老年人患病率为1.7%，随着人口老龄化的加剧，其发病率逐年增高。PD特征性的病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元变性缺失，残存神经元内形成病理性包涵体，其主要成分是异常聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn），α-Syn聚集体形成后会沿着神经通路传播，在新的神经元中诱导更多α-Syn发生聚集，导致病变不断扩增。因此α-Syn聚集体的形成是PD发病的核心环节，α-Syn聚集体的起源部位是PD领域研究的重要科学问题。传统观点认为α-Syn聚集体起源于脑内，但近期研究发现半数PD患者病变起源于外周器官，进而向脑内传播，称为“体源性PD”，但尚不清楚这些患者的α-Syn聚集体起源于何处。

　　研究团队系统检测了PD患者的外周器官，发现肾脏中存在大量α-Syn聚集体。肾功能障碍是PD的独立危险因素，而且部分肾衰竭患者的肾脏和神经系统中也存在α-Syn聚集体。进一步研究发现血液中的α-Syn主要通过肾脏代谢，肾功能障碍时α-Syn清除能力受阻，沉积在肾脏中形成聚集体。在PD小鼠模型中诱导肾功能衰竭可显著加速α-Syn聚集和神经损伤。将α-Syn聚集体直接注射到肾脏，不但在肾脏中诱导α-Syn形成聚集体，还能够沿着神经通路传播到脑内，而切断肾脏的神经支配可阻断病变向脑内传播。那么肾脏中沉积的α-Syn来源于何处呢？研究团队发现红细胞中含有大量α-Syn，其浓度是脑脊液中的1000倍左右。红细胞的正常寿命是3个月，肾功能障碍时，红细胞破碎产生的游离α-Syn不能通过肾脏降解，就会在肾脏中聚集，并向脑内播散，导致PD的发生。特异性敲除PD模型小鼠血细胞中的α-Syn可以显著延缓病变进展（图）。

　　本研究发现了肾脏是α-Syn聚集体起源的重要外周器官，不但加深了对PD病变起源的理解，也提示清除外周α-Syn能够延缓PD的进展，为PD的治疗提供了新的思路。