《科学》发文揭秘新冠重症：基因突变和自身免疫惹的祸？

　　今日，顶尖学术期刊《科学》在线连发两篇论文，向我们揭示了新冠疾病背后令人意想不到的原因：超过10%的新冠重症源自自身免疫系统的“内鬼”，另外3.5%的重症则是由于一些特殊的基因突变……

　　这两项研究关注的都是1型干扰素。这是一种抗击病毒的先锋，在病毒入侵细胞后，会快速启动，局部起效，让被感染的细胞产生相应的蛋白质，用于攻击病毒。此外，1型干扰素还会召集附近的免疫细胞，并对周围还没有受感染的细胞进行警告。

　　在新冠疫情爆发的最初几个月，科学家就想弄清重症疾病是否与1型干扰素的减少有关。而今日发表的两篇论文，证实了他们的猜想。

　　在第一篇论文中，科学家们分析了987名重症新冠患者的血液样本。其中，有10.2%的患者体内出现了一种“内鬼”抗体，竟然会攻击、中和患者体内的1型干扰素，让它们失去作用！相比之下，在1227名健康志愿者中，只有4名体内带有类似的抗体，比例为0.33%。而663名轻症，或是无症状的感染者中，没有1名带有这种内鬼抗体。

　　“这表明至少有10%的新冠重症是针对免疫系统的自身免疫攻击。”本研究的通讯作者之一Jean-Laurent Casanova教授说道。

　　▲一些重症患者体内会制造出攻击关键免疫蛋白的自身抗体（红色），轻度或无症状的人（左）不产生这些抗体（图片来源：参考资料[2]；Credit：P. Bastard et al./Science 2020）

　　令人在意的是，在检测有这种内鬼抗体的患者里，有94%是男性！这种性别的极度不平衡，也引起了科学家们的关注。他们指出，这可能因为某种X染色体上连锁的隐形遗传。由于女性有两条X染色体，所以受影响的风险较小。与这个假设一致，一名重症女性患者有一种罕见的症状，一条X染色体被沉默。她体内同样存在这种内鬼抗体。

　　第二篇论文里，科学家们从659名重症患者，以及534名轻症或无症状患者中提取样本，做了DNA测序分析。他们的专注点是13条已知与1型干扰素合成或者起效相关的基因。

　　有意思的是，有3.5%的重症患者带有这些罕见突变，突变分布在其中8条基因上。血液样本表明，这些患者的确带有更少的干扰素。而相比之下，对照组则没有出现任何突变。研究人员们指出，这是首篇将导致疾病的基因突变与新冠重症联系在一起的论文。

　　▲感染新冠病毒（金色颗粒）会引起程度不同的症状（图片来源：参考资料[5]；Credit：NIAID）

　　这两项研究综合在一块，有非常重要的临床应用意义。首先，它们表明1型干扰素可能是一种重要的保护性分子。事实上，目前也有不少临床试验在进行之中，评估1型干扰素的保护效果。当然，如果体内存在中和性抗体，或者存在让1型干扰素失效的基因突变，这种疗法就会收到显著影响。

　　其次，它也表明我们应该开发一种抗体检测手段，告诉我们哪些患者体内带有会中和抗体。这能让我们对患者的预后有提前的评估。最后，它也表明我们应该慎用“康复者血浆疗法”，因为里头可能会带有中和1型干扰素的抗体。