《科学》焦点文章：癌症治疗新发现

来自哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute），纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan - Kettering Cancer Center）的研究人员发现在许多脑癌及其它实体肿瘤中不是只有一种细胞生长开关，而是几种细胞生长开关同时发生异常活性，这解释了为什么仅仅针对一种靶开关的阻断药物常常得不到预期的效果。这一研究成果公布在《Science》杂志上。

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Published Online September 13, 2007
Science DOI: 10.1126/science.1142946
Coactivation of Receptor Tyrosine Kinases Affects the Response of Tumor Cells to Targeted Therapies
[Abstract]

脑癌指的是颅内肿瘤，是神经系统中常见的疾病之一，对人类神经系统的功能有很大的危害。一般分为原发和继发两大类。原发性颅内肿瘤可发生于脑组织、脑膜、颅神经、垂体、血管残余胚胎组织等。继发性肿瘤指身体其它部位的恶性肿瘤转移或侵入颅内形成的转移瘤。

近年来，颅内肿瘤发病率呈上升趋势，据统计，脑癌约占全身肿瘤的5%，占儿童肿瘤的70%，而其它恶性肿瘤最终会有20-30%转入颅内，由于其膨胀的浸润性生长，在颅内一旦据一定空间时，不论其性质是良性还是恶性，都势必使颅内压升高，压迫脑组织，导致中枢神经损害，危及患者生命。

日前，国内外对颅内肿瘤的治疗多采用手术，化疗、放疗、X刀、γ刀等，但大多难以治愈，恶性肿瘤病程短，发展快，根据恶性程度高低手术切除的多少或放化疗的敏感度，复发有早有晚，生长在脑干、丘脑等重要部位的肿瘤难以手术或不能手术，X刀，放射等治疗后的肿瘤可有缩小或短时间内控制增长以后瘤体不再生长、再复发，良性肿瘤病程较长，生长缓慢，手术完全切除的不易复发，但生长在脑干等重要部位的脑瘤手术只能部分或大部分切除，手术后瘤体还会再复发、再生长、颅内恶性肿瘤手术后放、化疗平均存活率不足一年，偏良性的胶质瘤，垂体瘤、颅咽管瘤、胆脂瘤等颅内良性肿瘤手术不易切除干净，γ刀、X刀、放射治疗并不可能彻底杀死肿瘤，因此大部分患者手术后仍然会再复发。

这篇文章关注的细胞生长开关即受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTKs），这是最大的一类酶联受体, 它既是受体，又是酶， 能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。这类激酶在癌症细胞中常常发生突变，表现出异常活跃，由于目前有许多激酶阻断药物，最有名的就是Gleevec（原名Glivec，又名STI571）和Tarceva（特罗凯），因此研究人员提出利用这两种化合物复合使用在临床实验上。

研究小组领导人Ronald DePinho表示，“这是一个具有革新性意义的发现，可以鼓励临床医生和我们的药理学同事朝着利用几种抑制剂来进行临床实验的方向努力”，他也提到在实验室研究中用到的癌症细胞系和脑癌的新鲜样品中，有三个以上的激酶抑制子可以用于抑制异常的细胞生长信号。

目前至少已经识别出了54种RTKs，其中一些，比如上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）在胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）中扮演一定的角色，但是阻断EGFR的药物在延迟GBM和其它致命性肿瘤方面获得的成功不大。DePinho认为，“典型性的就是这些药物引出了一个阳性的起始反应，但是很少得到持久的完全治愈的结果”，“整体而言，这些脑癌中RTK抑制剂有些令人失望”。

也许问题在于其它激酶途径也发出了异常的生长信号，文章第一作者Jayne Stommel认为，“没有人关注在这些细胞中同时有多少受体酪氨酸激酶被激活。”

研究人员利用一种能同时检测45种不同RTKs活性的抗体芯片技术在20种胶质瘤细胞系上进行了实验，其中19种，有三个以上的RTKs被同时激活，在细胞核中发送了异常的生长信号。在脑癌细胞不正确的信号途径上施用Gleevec得到的效果不佳，但是复合其它两种激酶抑制剂：erlotinib (Tarceva)和SU11274，研究人员发现癌症细胞就死亡了。

这些发现为患有实体肿瘤患者身上单独施用RTK抑制剂获得的“临床微弱的反应提出了一个合理的解释”，也提示着复合治疗的美好远景。