《科学》：人工智能几秒便可设计“原创”新蛋白质

今年6月，韩国监管机构批准了首款由人类设计的新型蛋白质制成的新冠肺炎疫苗。该疫苗基于一种球形蛋白质“纳米颗粒”，由研究人员在10年前通过劳动密集型试错攻关研制而成。

现在，随着人工智能（AI）的巨大进步，美国西雅图华盛顿大学（UW）生物化学家David Baker领导的一个团队，只需几秒钟——而不是几个月——便可以设计出这样的分子。相关研究发表于9月15日出版的《科学》。

这些努力是科学巨变的一部分，像DeepMind公司的蛋白质结构预测软件AlphaFold这样的AI工具，受到了生命科学家的青睐。今年7月，DeepMind透露，最新版本的AlphaFold已经预测了已知所有蛋白质的结构。最近几个月，AI工具出现了爆炸式增长——其中一些基于AlphaFold，可以迅速创造出全新蛋白质。在此之前，这是一项艰苦的工作，失败率很高。

Baker的实验室在过去30年里一直在制造新的蛋白质。他的实验室从上世纪90年代开始开发了一种名为Rosetta的软件，可以将这一过程分成多个步骤。最初，研究人员构想出一种新蛋白质的形状——通常是将其他蛋白质的片段拼凑在一起，然后由软件推导出与该形状对应的氨基酸序列。

但在实验室中制作这些“草稿”蛋白质时很少能折叠成所需的形状，相反，它们最终被卡在不同的状态。因此，还需要另一个步骤调整蛋白质序列，使其仅折叠成一个单一的所需结构。曾在Baker实验室工作的哈佛大学进化生物学家Sergey Ovchinnikov说，这一步骤涉及模拟不同序列可能折叠的所有方式，计算成本很高。“可能需要1万台电脑连续运行数周来完成这件事。”

Ovchinnikov说，然而通过调整AlphaFold和其他AI程序，这一耗时的步骤可以瞬间完成。在Baker团队开发的一种名为“幻觉”的方法中，研究人员将随机的氨基酸序列输入结构预测网络；根据网络的预测，改变其结构，使之变得更像蛋白质。在2021年的一篇论文中，Baker团队在实验室中创造了100多个小的“幻觉”蛋白质，其中约1/5的蛋白质与预测形状相似。

AlphaFold和Baker实验室开发的类似工具RoseTTAFold，被训练用于预测单个蛋白质链的结构。但研究人员很快发现，这种网络也可以模拟多种相互作用蛋白质的组合。在此基础上，Baker团队相信，他们可以使蛋白质自我组装成不同形状和大小的纳米颗粒，与上述新冠肺炎疫苗所涉及的蛋白质类似。Baker团队坚信，在实验室制造一种新的蛋白质是对他们方法的最终检验。

Baker说，在设计具有特定任务的蛋白质时，实验是必不可少的。7月，他的团队描述了一种AI方法，允许研究人员将特定序列或结构嵌入新的蛋白质中。他们使用这些方法设计催化特定反应的酶、能够与其他分子结合的蛋白质，以及一种可用于对抗呼吸道病毒疫苗的蛋白质，而呼吸道病毒是导致婴儿住院的主要原因。

去年，DeepMind在英国伦敦成立了一家名为“同构实验室”的公司，打算将AlphaFold等AI工具应用于药物发现。DeepMind首席执行官Demis Hassabis表示，蛋白质设计是深度学习技术的一个明显而有前景的应用，尤其是AlphaFold。“尽管我们在蛋白质设计领域做了很多工作，但现在还只是个开始。”