《自然》：“分子伴侣”研究或成治疗帕金森病新方向？

　　帕金森病是一类常见的神经退行性疾病。在这些患者的神经细胞里，往往能看到一类叫做路易小体（Lewy bodies）的结构，里头是α突触核蛋白的积聚。如何针对这类蛋白，避免路易小体的产生，也是帕金森病治疗领域的一个热门方向。

　　今日，《自然》杂志在线发表了一篇来自欧洲的论文。来自瑞士巴塞尔大学（University of Basel）和苏黎世联邦理工学院（Eidgenössische Technische Hochschule Zürich）的科学家们发现，人体里有一类蛋白可以为我们保驾护航。一旦这类蛋白的“保镖能力”出了问题，就会促进α突触核蛋白的积聚，以及路易小体的诞生。

　　说到这类蛋白，我们都不陌生。它就是在蛋白质折叠中扮演重要角色的分子伴侣蛋白（chaperone proteins）。在健康的人类细胞里，α突触核蛋白周围总能找到分子伴侣蛋白，后者能协助前者维持自己的功能。为了研究两者之间的结合会如何影响到α突触核蛋白的积聚，研究人员们做了系统的分析。

▲缺乏分子伴侣，会让蛋白出现错误折叠和积聚（图片来源：Medievalpacman [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

　　“利用顶级的核磁共振技术，我们发现了分子伴侣蛋白与α突触核蛋白结合的特定模式，”本研究的通讯作者之一Sebastian Hiller教授说道：“这不是一种固定的结合，而是一种动态的结合，一直会发生变化。”

　　具体来看，研究人员们发现6种高度多样化的分子伴侣，能够识别α突触核蛋白上的一个经典区域，其中包括该蛋白的N端，以及Tyr39周围的序列。两者之间的结合能够阻碍α突触核蛋白进行积聚。

　　相反，如果阻碍α突触核蛋白与其中几类分子伴侣（比如HSC70，以及HSP90的家族成员）的结合，会导致前者出现瞬时的膜结合。这种变化会让α突触核蛋白发生重定位，移动到细胞内的线粒体中。而线粒体正是细胞内的“发电厂”。这些不速之客会破坏线粒体的功能，让细胞发生损伤。事实上，过去科学家们在路易小体里，也的确找到了来自线粒体的膜片段。

▲这个发现有望让我们找到减少α突触核蛋白积聚的方法（图片来源：Suraj Rajan [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

　　研究人员们也确信，α突触核蛋白的Tyr39位点是与分子伴侣结合的关键。因为如果该酪氨酸出现磷酸化，就会直接影响两者之间的结合，进而促进路易小体的诞生。这也能够解释，为何一些蛋白激酶看似与帕金森病有关。

　　“我们的工作对分子伴侣的功能提出了疑问。以前我们以为它只是帮助蛋白折叠成应有的形状，”Hiller教授说道：“分子伴侣的作用不仅仅是协助蛋白折叠。它们就像影子一样，还会通过与多种蛋白的灵活结合，控制细胞内的进程。”

　　在论文的摘要中，研究人员们指出，他们的研究揭示了α突触核蛋白的一个重要调控机制，有望为帕金森病的治疗与预防带来新的思路。

　　本文题图来自Pixabay。

　　参考资料：

　　[1] Björn M. Burmann et al., (2019), Regulation of α-synuclein by chaperones in mammalian cells, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1808-9

　　[2] Molecular bodyguards against Parkinson's disease, Retrieved December 4, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/uob-mba120319.php