《自然医学》：科学家发现肿瘤免疫疗法的新靶点

　　2014年5月25日在《自然医学》（Nature Medicine）发表的一项研究中，科学家发现一种方法，来靶定那些可抑制免疫反应的难以预测的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，保住他的重要细胞并缩小肿瘤。

　　本文资深作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出：“十多年来，我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞，但是由于缺乏一个认定的靶点，因此我们一直不能关闭它们。”

　　这些细胞，称为髓源性抑制细胞（MDSCs），大量存在于肿瘤周围的微环境中。在骨髓中，这些细胞与其他血细胞一起产生，会干扰T细胞（免疫系统的攻击细胞）的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能够加速肿瘤的进展和转移。

　　Kwak称：“这项研究首次证明，这些细胞上的一个分子可让我们制造一种抗体（在这种情况下是一种肽），结合这些细胞并将它们干掉。这是一个全新的免疫治疗靶点。”

　　Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，来引发一个免疫系统攻击肿瘤，但是其有效性一直受到各种因素的阻碍，如抑制免疫反应的MDSCs。Kwak指出：“将癌症疫苗发展到另一个层面的关键是，把它们与靶定肿瘤微环境的免疫疗法结合起来。”

　　抗体只结合靶细胞

　　Kwak和本文第一作者、淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin共同开发出肽抗体，这种抗体能够彻底摧毁小鼠血液、脾脏和肿瘤细胞中的MDSCs，而不结合参与免疫反应的其他白血细胞或树突细胞。

　　Kwak称：“这真的令人振奋，因为这种抗体对MDSCs具有如此高的特异性，所以我们预期，即便有副作用，也非常的少。”该小组正在开发用于人类的相同靶标。

　　没有候选靶标，研究小组采用一种客观的方法，通过将一种噬菌体肽文库应用于MDSCs，这可使研究人员进行群集筛选，以寻找可结合到MDSCs表面的候选肽（短的氨基酸序列）。

　　从MDSCs收集的噬菌体肽被扩大、丰富，然后进行测序以确定主要的肽。研究小组发现，标记G3和H6的两种肽，只结合MDSCs；其他候选肽被淘汰，因为它们也会结合其他类型的细胞。

　　他们将这两种肽融合为小鼠免疫球蛋白的一部分，来产生实验性“肽体（peptibody）”。这两种肽体可结合两种类型的MDSC（单核白细胞），吞噬大的外来异物或细胞碎片，以及含有小颗粒的粒细胞白细胞。

　　研究人员将每种肽体——一个控制肽体和一个Gr-1抗体，注入患有两种类型胸腺肿瘤的小鼠体内。G3和H6肽体会消除两种肿瘤小鼠模型血液和脾脏中的两类MDSC，而Gr-1抗体只对抗粒细胞MDSC。这两种肽体还彻底摧毁了两种胸腺肿瘤中的MDSCs，和淋巴瘤小鼠血液及脾脏中的MDSCs。

　　缩小肿瘤，识别警报素

　　为了探究MDSC消除是否会阻止肿瘤的生长，研究人员在两周时间内，每隔一天用肽处理胸腺肿瘤小鼠模型。用pep-G3或pep-H6处理的小鼠，其肿瘤的体积和重量，大约是对照小鼠或Gr-1抗体处理小鼠肿瘤的一半。

　　对MDSCs表面蛋白的分析，将S100A9和S100A8确定为两种肽体的可能结合靶点。它们是S100蛋白家族（称为alarmins，警报素）成员，被释放到细胞外，作为炎症反应的一个危险信号。

　　Kwak指出，MDSCs阻断免疫反应的机制，还没有得以透彻的研究，因为缺乏靶定方法所以很难研究它们。Kwak和同事们正在努力将他们的研究结果扩展到人类MDSCs中。

　　一类新药（称为免疫检查点抑制剂）可阻断T细胞上的分子，关闭免疫反应，使免疫系统可以自由地攻击肿瘤。第一种此类药物ipilimumab (Yervoy®)是由美国联邦监管机构批准用于治疗晚期黑色素瘤。它是有史以来唯一一种延长患者存活期的药物。其他免疫检查点抑制剂正在开发中。

　　Kwak称：“免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，利用免疫反应来治疗癌症的强大新策略）有很重要的意义，有显著的反应率，但是这些药物也有副作用。而靶定MDSCs可以提供另一种方式来释放免疫系统。”