骨关节炎是导致残疾的一个主要原因,以关节软骨组织破坏为特征,然而由于不清楚潜在的分子病因当前缺乏有效的治疗。发表于2月13日《细胞》(Cell)杂志上的一项研究揭示,骨关节炎相关组织损伤是由参与调控及响应软骨细胞内锌离子水平的一条分子信号通路所引起。一种叫做ZIP8的蛋白在这些细胞内部转运锌离子,引发一连串的分子事件导致了小鼠软骨组织遭受破坏。这些研究发现有可能促成新一代骨关节炎疗法。
论文的资深作者、韩国光州科学技术院Jang-Soo Chun 说:“到目前为止还没有证据清楚地表明,锌离子是骨关节炎的病因。在我们的研究中,我们揭示了从锌涌入细胞到软骨破坏,骨关节炎锌离子信号通路中整个一系列的分子事件。”
当骨关节炎中软骨发生破坏之时,骨头之间相互摩擦,会导致疼痛、肿胀和僵硬。这种组织破坏是由称作为基质降解酶(matrix-degrading enzyme)的蛋白所引起,它们由软骨细胞生成,是导致细胞外基质降解的重要罪魁祸首。细胞外基质是围绕着细胞让它们连接在一起的一种结构支持系统。由于基质降解酶需要锌来发挥功能,Chun和他的研究小组怀疑软骨细胞中的锌离子水平有可能在骨关节炎中起作用。
为了验证这一想法,研究人员首先检测了来自骨关节炎患者以及骨关节炎小鼠模型的软骨。他们发现ZIP8蛋白呈异常高水平,ZIP8嵌入在软骨细胞的质膜中,参与将来自外界环境的锌离子转运到这些细胞中。通过ZIP8锌离子涌入细胞激活了一种叫做MTF1的蛋白,MTF1转而提高了软骨细胞中的基质降解酶水平。通过小鼠遗传试验,研究人员证实这一锌- ZIP8- MTF1信号通路在造成骨关节炎相关软骨破坏中起关键作用。
Chun 说:“我们的研究结果表明,在软骨组织中局部耗尽锌离子、药物抑制ZIP8功能或MTF1的活性,会是骨关节炎的有效治疗方法。我们希望这项研究将促使发现及快速开发出一些新药来延缓这一破坏性疾病的进程。”
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