《GenomeBiology》：上海交大参与发表强迫症研究成果

　　报道： 在2014年3月份的《基因组生物学》(Genome Biology)发表的一项研究中，美国哈佛-麻省理工博德研究所(The Broad Institute of MIT and Harvard)、麻省理工学院、上海交通大学、明尼苏达大学和康奈尔大学等研究结构的研究人员，采用全基因组关联分析，在强迫症犬模型中测定了强迫症相关的基因区域，在进化保守位点上发现了119个变异，对强迫症犬具有特异性。在高强迫症风险的犬类品种中，这些变异更加的常见。研究表明，犬类品种的有限多样性，可有助于研究人员发现这些基因，这种复杂精神疾病的功能性变异和调控通路，在犬类和人之间具有惊人的相似度。本文第一作者为哈佛- 麻省理工博德研究所、麻省理工学院和上海交通大学的唐儒奇(Ruqi Tang)。

　　强迫症(Obsessive compulsive disorder，OCD)即强迫性神经症，亦译沉溺，是一种神经官能症，为焦虑症的一种。患者总是被入侵式的思维所困扰，在生活中反复出现强迫观念及行为，使到患者感到不安、恐慌或者担忧等等，从而进行某种重复行为，致使舒缓其此种压迫感受。患者的自知力完好，对于症状了解，然而无法摆脱强迫行为。

　　双生子研究表明，OCD是可遗传的，早发性OCD具有大约45%至65%的遗传影响，但是其潜在的遗传学比较复杂。超过80个OCD候选基因研究和最近的全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)，并没有产生显著的可重复关联。在OCD全基因组关联研究中最密切相关的基因，可参与破坏谷氨酸能神经传递和疾病发病机理中的信号传导。

　　有研究证明，人工小鼠模型可更有效地阐明OCD类似行为的根本神经通路，如小鼠实验显示神经回路与OCD有关。 Sapap3基因可编码谷氨酸能突触中发现的支架蛋白，缺乏Sapap3基因的小鼠，表现出过度修饰和焦虑增加，经过选择性血清素再摄取抑制剂治疗后，症状得以缓解，这种药物经常用来治疗强迫症患者。受Sapap3突变影响的眼窝前额皮质区域，在光电子遗传学刺激后，逆转了有缺损的神经活性，并抑制了强迫行为。DLGAP3(人类SAPAP3 基因)的外显子测序，在OCD和拔毛发症患者中，揭示出过多的稀有非同义变异。

　　OCD犬是一种自然发生的犬模型，在遗传上，它比诱导的动物模型更加复杂。强迫症犬和强迫症患者在表型上具有惊人的相似度。强迫症犬表现为正常犬行为的重复，如修饰(舔皮炎)、掠夺行为(咬尾巴)等。正如在人类患者中一样，约50%的狗会对选择性血清素再摄取抑制剂或氯丙咪嗪治疗产生反应。特定品种的狗(遗传隔离种群)具有更高的OCD频率，包括杜宾犬、斗牛犬和德国牧羊犬。特定品种狗的这种高发病率和相当有限的遗传多样性表明，与人类OCD相比，这些犬类种群中的OCD可能不那么复杂，因此可促进相关变异的遗传图谱和功能检测。

　　在先前的一项犬强迫症GWAS研究中，研究人员认为，CDH2——参与突触可塑性的一个神经钙粘素基因，与杜宾犬的强迫症有关。在这项研究中，研究人员使用了一种更加强大的算法MAGIC，重新分析此前这项研究中的数据，以发现新的OCD相关区域。

　　简单的说，MAGIC(Multidimensional Analysis for Genotype Intensity Clustering)，即基因型强度聚类的多维分析，并没有利用先前的信息做出基因型要求，也就是说，聚类群处于Hardy-Weinberg平衡。相反，它在每个芯片单独执行数据的分位数标准化，随后根据逐个SNP，对所有芯片数据进行主成分分析，熟练地汇总原始数据。

　　利用NimbleGen Sequence Capture 385 K Array序列捕获芯片，研究人员对16份样本分别进行了基因区域的标注和靶定，然后在Illumina Genome Analyzer II平台，测定了候选区域上的顶部区域，总长5.8Mb，发现四个与突触功能相关的基因，富含在特定变异：神经元钙粘素(CDH2)、连环蛋白 α2(CTNNA2)、Ataxin 1蛋白(ATXN1)和血浆谷氨酸羧肽酶(PGCP)。

　　此外，研究表明，钙粘素基因CDH2和桥粒胶蛋白3(DSC3)之间的两个基因间突变，可破坏一种非编码调控元件，改变人类神经母细胞系的基因表达。研究结果牵连到OCD中的异常突触形成和可塑性，并指出扰乱神经钙粘素基因的表达，可能是一个原因。