《Nature》两款“神药”给缺乏精准治疗的癌症带来新希望

　　估计15%到20%的乳腺癌患者是“三阴性”。这些不幸的妇女缺乏三个关键的治疗靶点——雌激素受体、孕酮受体和人表皮生长因子受体2。由于缺乏这些靶点，大多数三阴性患者不得不接受标准化疗，而无法首选靶向药物。三阴性乳腺癌（TNBC）对年轻女性、非洲裔女性和BRCA1基因突变女性的影响也不尽相同。

　　TNBC缺乏更好的药物，促使一组研究人员寻找新的药物靶点和新的方法来抑制致病途径。在这个过程中，他们发现了一对新武器，两种成熟的药物——在老鼠身上测试——产生了令人鼓舞的结果。该结果发表在Nature杂志上。

　　“目前还没有乳腺癌的针对性治疗方法，但我们可能已经找到了一种治疗抵抗乳腺癌的方法，即重新使用已经上市的两种成熟药二甲双胍（metformin）和血红素（heme），”芝加哥大学教授，该文章的通讯作者Marsha Rosner博士说。

　　这两种药物都不是用来治疗癌症的。二甲双胍于1922年发现，1957年开始临床应用，用于治疗2型糖尿病。它可以减少肝脏产生葡萄糖，增加胰岛素敏感性。在2016年，它是美国第四大处方药，拥有超过8100万张处方。

　　虽然癌症在糖尿病患者中比健康对照组中更常见，但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者同时患癌症的可能性较小。这种药物有直接的抗癌作用，可以抑制肿瘤细胞的增殖。

　　另一种药物，血红素，市场上称为泛血红素，是更老的一款药物。它于1853年首次从血液中结晶出来。现在被用来治疗血红素合成的缺陷。这些缺陷可导致卟啉病，一组由八种相关疾病组成。这些病人中的许多人接受了从加工过的红细胞中提取的全血红素注射治疗。

　　“据我们所知，”Rosner补充说，“这项研究首次联合使用了这两种古老的药物。我们认为我们已经阐明了一种新的机制，一些基本的和基础的东西，并找到了使用它的方法。”

　　研究人员发现，血红素的主要抗癌靶点是一种被称为 BACH1（BTB和CNC同源物1）的转录因子。这种蛋白通常在三重阴性乳腺癌中高度表达，是转移所必需的。高 BACH1水平往往导致不良结果。作者指出，幸运的是，BACH1 “不是必需的”，因此被抑制后可能副作用会很少。

　　BACH1靶向线粒体代谢。它通过结合特定的DNA序列来控制基因信息从DNA到信使RNA的转录速率。这可以抑制线粒体电子传递链基因（细胞能量的关键来源）的转录。当BACH1较高时，该细胞能源将关闭。

　　“我们发现，我们基本上可以很容易的控制这种麻烦蛋白BACH1的合成。”Rosner说，“我们可以摆脱它，用血红素来做。这是正常过程的一部分。”

　　“当用血红素治疗癌细胞时，BACH1减少，导致BACH1减少的癌细胞改变代谢途径，”Rosner实验室的讲师，该研究的共同作者Jiyoung Lee博士说。“这导致癌症对二甲双胍（它能抑制线粒体呼吸）敏感。我们发现这种新的组合，血红素加二甲双胍，可以抑制肿瘤生长，我们在小鼠肿瘤模型中验证了这一点。”

　　“我们认为我们可以接触到三个不同的三阴性乳腺癌患者群体，” Rosner实验室的临床研究员 Joseph Wynne博士说。“低BACH1和高线粒体基因表达的患者可能只对二甲双胍有反应。对于BACH1高和线粒体基因表达低的患者，我们可以预测该患者会抵抗二甲双胍的治疗。然而，我们的研究表明，加入血红素治疗会使他们对二甲双胍敏感。第三组介于两者之间。我们不太确定他们对二甲双胍的抵抗水平，但预计他们也会对二甲双胍和血红素联合治疗产生反应。”

　　“我们的结果强调，BACH1是线粒体代谢的关键调节因子，是TNBC对二甲双胍治疗反应的决定因素。”文章的作者写道，“BACH1作为一种新的代谢调节器的作用在以前还没有被认识或研究过。这篇文章将为今后的研究开辟新的途径。”

　　作者指出，这些发现可能会扩展到乳腺癌之外。BACH1的表达不仅在TNBC中丰富，而且在许多癌症中也有表达，包括肺、肾、子宫、前列腺和急性髓性白血病。BACH1抑制线粒体电子传递链基因似乎是一种常见的机制。

　　“我们从一些能让我们深入了解细胞如何产生能量和代谢物的东西开始。这使我们对如何治疗耐药癌症产生了新的想法。” “很酷，”她沉思着，“不是吗？”