《Nature》子刊：新型免疫治疗靶点——凝血蛋白

10月15日，《Nature Immunology》发表了他们的文章，研究人员用神经变性模型模拟血脑屏障渗漏、慢性炎症和血管异常相关的两种主要脑部疾病：多发性硬化和阿尔兹海默症。　　

正常情况下，血液中的蛋白质纤维不会进入大脑。但是，一些神经疾病情况下，阻止血液中大分子进入大脑的血脑屏障渗透性异常增大，使纤维蛋白（fibrin）渗入大脑并引发炎症。新证据表明，血脑屏障泄露是导致神经退行性脑部疾病的早期事件。事实上，这一重要过程，可能是导致多发性硬化、阿尔兹海默症等神经疾病神经细胞死亡的罪魁祸首。

对于这些大脑疾病，目前为止暂无有效治疗方法，尽管已经有证据表明，进入大脑的纤维蛋白可能在促进这些疾病中发挥作用，但大多数研究人员选择回避将纤维蛋白作为治疗神经疾病的靶点，原因是担心会损害其凝血有益作用，导致受伤后出血过多。

Gladstone研究所的科学家们通过一种新免疫疗法试图克服这一挑战。在Katerina Akassoglou高级研究员的带领下，研究小组开发了一种抗体，阻断纤维蛋白炎症和有助于大脑神经变性的氧化活性，而不损害该蛋白的凝血功能。

为了得到非常精确和高效的抗体，研究人员只集中靶向参与激活大脑免疫系统的一小部分纤维蛋白组成，避免干扰负责凝血的部分。

“我们开发的单克隆抗体靶向破坏大脑的主要罪魁祸首，”在加州大学旧金山研究所神经学系任职的Akassoglou教授说。“纤维蛋白靶向治疗可以保护大脑免受血液渗漏影响，还可能对其他受血管损伤炎症困扰的器官产生有益影响。”

10月15日，《Nature Immunology》发表了他们的文章，研究人员用神经变性模型模拟血脑屏障渗漏、慢性炎症和血管异常相关的两种主要脑部疾病：多发性硬化和阿尔兹海默症。

在两种疾病模型中，治疗性纤维蛋白抗体进入大脑，聚集在富含纤维蛋白的区域，防止神经炎症和神经变性。分子分析表明，治疗减少了导致炎症和氧化应激的生化途径激活（氧化应激是毒害神经元的分子的潜在来源）。

“我们发现，纤维蛋白可以通过氧化应激促进脑疾病发展，这是一个意想不到的发现，”文章一作Jae Kyu Ryu博士解释道。“用抗体抑制纤维蛋白驱动的氧化机制，可能有益于许多其他神经退行性疾病。”

在阿尔兹海默症小鼠模型中，动物脑内已经形成了淀粉样蛋白聚集，再采用抗体治疗，与安慰剂相比，被治疗的小鼠脑内炎症和神经元丢失减少。

类似地，在多发性硬化小鼠模型中，抗体治疗可以减少炎症细胞活化及其在炎症部位的聚集。此外，神经轴突损失减少。

“这项研究支持了不同病因的血脑屏障渗漏疾病之间的联系，即血管损伤导致的免疫驱动神经变性，”Akassoglou说。“用免疫疗法靶向纤维蛋白是一个新思路，可用在多种疾病背景，抑制这种共同的致病机制以获得治疗益处。”

下一步是制作可用于人类患者的抗体版本，Akassoglou警告，鉴于靶标是免疫应答和凝血因子，在临床评估期间，患者免疫系统和凝血检测将是重点对象。