发布时间:2016-12-09 16:11 原文链接: 《ScientificReports》报告HCC转移新机制

  原发性肝细胞癌(HCC)肝内外转移是导致临床手术后病人预后较差的重要原因之一。由于目前临床上尚缺乏有效的靶向治疗肝癌的化疗药物,寻找治疗HCC转移的有效靶点一直是科学家关注的重点。来自东方肝胆外科医院周伟平教授,第二军医大学微生物教研室任浩教授,上海同仁医院马俐君教授的研究团队通过临床样本,细胞系功能实验的研究,发现TMED3的异常表达与肝细胞癌转移和病人生存率相关,且通过调控IL-11/STAT3 Pathway 影响细胞转移。该研究的发现为治疗HCC的转移提供了一个新的治疗靶标。

  研究思路

  研究结果

  1.TMED3在HCC病人中的表达情况

   TMED3被发现在Colon cancer能够抑制肿瘤细胞的转移,但是TMED3在HCC的作用目前还没有相关研究。研究人员首先在60对HCC病人新鲜组织样本进行了PCR实验和含有313对HCC病人的组织芯片应用TMED3抗体进行免疫组化检测,发现TMED3的表达量在肿瘤组织明显高于癌旁组织。接下来对30对不但含有肿瘤组织和癌旁组织同时含有癌栓组织(PVTT)的HCC样本进行PCR检测,研究结果发现,TMED3的表达在PVTT中明显升高。

   对313个病人术后生存率分析显示,高表达组的TMED3组伴随着低生存率,而低表达组的相对生存率明显高。因此,TMED3的表达与HCC有着密切的关联。

  2. 敲减和过表达TMED3体外细胞系表型实验

   为探究TMED3表达与HCC转移的关系,研究人员首先在HCC细胞系中分析了mRNA表达,发现在HepG2和Huh7细胞中表达量处于中间状态。因此,在HepG2和Huh7细胞中进行了TMED3的敲减和过表达实验。结果显示,敲减TMED3后细胞转移能力被显著抑制,而过表达TMED3后细胞转移能力显著加强。

  3. 敲减TMED3体内实验

   研究人员把转染包含有荧光素酶的HepG2敲减TMED3后构建了皮下荷瘤和尾静脉注射动物模型,研究结果显示敲减TMED3后HepG2转移到肺部成瘤的能力明显下降而皮下成瘤能力没有受到任何影响。


  4. TMED3调控HCC转移机制研究

   接下来研究人员探索TMED3是调控了下游哪些基因的表达而影响细胞的转移侵袭能力。通过全基因组表达谱芯片(该研究中Agilent Human Whole-Genome Microarray芯片服务由上海伯豪生物技术有限公司提供),研究人员发现IL-11的mRNA表达在TMED3敲降后显著下调。RT-PCR,western bolt,ellsia实验,进一步验证IL-11在敲降后显著下调。IL-11在HCC肿瘤组织中的表达与TMED3正相关。因此,IL-11是潜在的TMED3作用下游靶基因。


    

  研究结论

   本研究通过对临床样本分析,发现TMED3的表达与病人生存期,肿瘤转移显著相关。利用敲减和过表达细胞系,发现TMED3通过影响IL-11/STAT3 pathway ,调控细胞的转移。该研究在HCC中发现了一个潜在的治疗靶点,为治疗HCC提供了新的思路。

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