病例资料
患者男，53岁，因“右拇指僵硬1年，皮肤肿胀发硬8 个月，尿量减少1个月”以“肾衰竭”收治入院。1年前无明显诱因出现右拇指僵硬伴活动受限。8个月前患者出现双手背及足背皮肤肿胀发硬伴握拳受限，在当地医院诊断为“硬皮病”，血压约150-160/70-90 mmHg,未正规诊治。皮肤肿胀发硬逐渐发展至四肢近心端及IK干,伴双下肢乏力；2个月前到当地医院治疗，予以口服泼尼松片30 mg/d 治疗，自觉皮肤发硬略好转，肾功能正常；1个月前出现尿量减少伴双下肢轻度凹陷性对称性水肿，伴纳差、腹胀，在第三军医大学就诊查血肌酐310.9 μmol/L，肾小球滤过率18.7 ml/min/1.73 m2，UlRNP/sm(抗核糖核蛋白抗体)可疑阳性，小便常规蛋白尿（+++)隐血（+++)红细胞 17.39/ul，血常规三系减少,予以停用泼尼松片。11 d前在当地医院查血肌酐528.3μmol/L，血常规三系减少，诊断为：急性肾损伤，三系减少原因待查，系统性硬化症，乙肝病毒携带等，予甲强龙40 mg、每天一次静滴，拉米夫定、泮托拉唑、右股静脉置管及血液透析等治疗，小便量200 ml/d，治疗后无明显缓解来我院就诊。
查体：体温36.1°C，脉搏84次/分，呼吸20次/分，血压124/75 mmHg。面部皮肤发亮紧张，呈面具样面容，四肢及躯干皮肤肿胀变硬，有蜡样光泽，触之坚韧如皮革，提捏困难，压之凹陷。关节僵硬，屈伸活动轻度受限。24h尿量<200 ml。
血常规：血红蛋白86g/L，血小板 65×109/L，白细胞10.17×109/L。血生化：白蛋白 35.6 g/L，尿素24.00 mmol/L，肌酐835.0 μmol/L，血清胱抑素C测定5.84 mg/L，尿酸613.0 μmol/L。尿常规：隐血 (±)，蛋白（++)。24 h尿蛋白定量：1.46 g，尿蛋白/尿肌酐0.123 g/mmol。红细胞形态学检查未见破碎红细胞。自身抗体及免疫功能试验：补体C3 0.617，抗核抗体阳性 1:100 颗粒型核仁型，抗Scl-70抗体阴性，血管炎抗体(ANCA)及抗肾小球基底膜（GBM)抗体阴性。胸部CT：双肺散在斑片、结节及条索影。纵隔淋巴结增多、增大；双侧胸腔、心包少量积液。双肺散在感染灶。腹部超声:肝脏实质回损害，双肾实质回声增强。
肾活检（见下图）
光镜及电镜下可见肾小球及基膜呈缺血皱缩改变，免疫荧光未见免疫复合物沉积；图2箭头处小动脉壁 呈洋葱皮样显著增厚，管腔闭塞
光镜：肾小球总数13-15个，小球均呈缺血皱缩改变。系膜：个别小球节段细胞及基质轻度增生。基膜：缺血皱缩。毛细血管腔：病变不明显。肾小管：约5%肾小管萎缩，小管上皮细胞中度变性。肾间质：约5%间质纤维化伴淋巴细胞、单核细胞浸润。血管：小动脉壁呈洋葱皮样显著增厚，管腔闭塞。免疫荧光染色:IgG、IgM、IgA、C3、C4、Clq、κ、λ阴性。病理诊断：符合恶性高血压所致肾损害。诊断：硬皮病肾危象。治疗方案：规律血液透析稳定内环境，重组人促红细胞生成素纠正贫血，贝那普利10 mg，每天一次控制血压。随访3个月患者尿量小于100 ml/d，复查血肌酐 900 μmol/L，进入维持性血液透析。
讨 论
系统性硬化症（SSc)是一种罕见的全身结缔组织疾病,具有广泛的临床表现。本病分为弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc型）、局限性皮肤系统性硬化症 (lcSSc)、系统性硬化症（ssSSc)和重叠综合征。SSc患者中可存在多种自身抗体，如抗核抗体（ANA)、抗拓扑异枸酶1抗体(抗scl-70抗体)、抗着丝点抗体 (ACA)及抗 RNA 聚合酶 H 抗体 (ARA)等。
自身抗体谱与种族相关，ARA、ACA、Pm/Scl抗体在白种人阳性率较高，而非洲裔美国人中抗U3RNP抗体、抗U1RNP抗体及抗scl-70抗体阳性率更高。本研究中此例患者抗 U1RNP抗体阳性。近年研究证实自身抗体与SSC患者的某些系统受累表现相关，国外研究报道发生肾危象患者早期血清学自身抗体检测，三分之一患者ARA阳性，显示 ARA与SSC肾脏受累密切相关。对于ARA阳性SSc患者临床医师需要警惕肾危象。
硬皮病肾危象（SRC)是系统性硬化症引起的严重并发症之一， 以恶性高血压、进行性肾衰竭为特征性临床表现。目前 SRC的发病机制还未完全阐明，既往认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)激活使得肾皮质血管进一步收缩及肾血流量进一步减少导致急性肾衰竭，但越来越多证据提示补体系统的激活可能参与了发病。
国内外文献均报道SRC通常发生在SSc起病5年内，本例患者从SSc起病到发展为SRC不到1年时间，分析原 因可能与患者皮肤硬化进展速度快及使用较大剂量激素有关。已有研究提示SRC与糖皮质激素使用有关,激素大于15 mg/d是SRC的危险因素。SSc合并肾危象患者可合并血栓性微血管病，本例患者发现血小板及血红蛋白低，应高度怀疑，但患者无溶血性贫血表现以及红细胞形态学检査未见破碎红细胞，且肾活检不支持。SRC诊断时约有11% 的患者血压正常，本例患者血压正常，而硬皮病合并急性肾衰竭同时血压正常者不利于SRC的诊断，既往也有研究显示硬皮病合并ANCA阳性的新月体肾炎，因此硬皮病合并急性肾功能损害患者应常规排除其他可引起急性肾功能损害的原因，尤其是伴血压正常者，肾活检是必要的。此例患者发生急性肾衰竭时血压正常，我们对ANCA、抗GBM抗体、多肽抗体谱、血清蛋白电泳等继发性肾损害的常见原因进行了筛査未见明显异常，同时进行了肾活检提示肾小球呈缺血皱缩改变，小动脉壁呈洋葱皮样显著增厚，管腔闭塞，符合恶性高血压所致肾损害，为SRC典型肾脏病理改变。
大剂量血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)治疗SRC能显著改善肾危象患者的病死率，据研究报道使用ACEI后可使患者的病死率从 76%下降至10%。英国硬皮病研究小组制定的相关指南指出ACEI在硬皮病肾危象的治疗中应该是终生的，无论透析与否。
SRC是硬皮病尤其是系统性硬化症的严重的并发症之一，也是其致残致死的重要原因，硬皮病患者应避免使用大剂量激素治疗，因其可诱发SRC的发生。作为肾科医生遇到急性肾损害患者时应想到此病的可能，增加对本病的认识及进行规范化治疗，而风湿免疫科医生遇到硬皮病合并蛋白尿,肾功能异常时应想到此病,并可与肾脏科协作积极进行肾穿刺进一步明确诊断。
