一张图揭示心血管病的分子罪魁祸首

从生理学家的观点来看，有一个大的心脏并不是一种优点，反而可能是致命的。心脏扩大是扩张型心肌病（DCM）的一个标志，尽管这是一种最常见的遗传性心肌疾病，医生却完全不知道为什么它会发生。但是现在，多伦多大学一项新的研究阐明了DCM的根本分子原因。这项研究结果发表在本周的《PNAS》杂志上，揭示了健康心脏和患病心脏之间在蛋白质生物化学上存在的广泛差异。这加深了我们对于心脏生理学的理解，并为未来改善DCM诊断和治疗，打开了大门。相关阅读：澳大利亚科学家确认找到扩张型心肌病的基因源头；Science：吃对了可以治疗心脏病？。

这种疾病影响所有年龄阶段的人，通常开始于青春期，折磨着五分之一的加拿大人，带来了巨大的医疗保健、经济和社会成本。当一个看上去正常的心脏开始不明原因地扩张或伸展，就会发生这种疾病。这个增大的心脏不能维持正常的抽动节奏和将血液输送到身体周围，这会导致心脏衰竭。虽然我们知道，DCM是源自于遗传，但是其分子罪魁祸首仍然知之甚少。

在Andrew Emili和Anthony Gramolini教授的带领下，研究人员绘制了导致DCM的心脏细胞中的蛋白信号通路变化。Emili是多伦多大学Donnelly细胞与生物分子研究中心成员，也是分子遗传学教授，而Gramolini是Ted Rogers心脏研究中心成员、多伦多大学健康网络的生理学副教授。

Emili和Gramolini团队发挥其综合优势，深入分析心脏肌肉，并比较了在健康心脏和DCM心脏中活跃的蛋白质信号网络的变化。蛋白质是基因的最终产物，它们负责细胞中的大部分工作，例如，在发育过程中的心脏生长是由成千上万个不同蛋白质之间的复杂信号网络控制的。它们的活性通常受磷酸化的调节。通过扫描蛋白质磷酸化的模式，他们能够研究病变的心脏如何扩张，或抑制整个蛋白质信号通路，从而变得容易受到心脏衰竭的破坏。

Uros Kuzmanov博士作为Emili和Gramolini实验室的博士后研究员带领了该项目，他说：“我们决定测量心脏组织中的全部蛋白磷酸化，来了解DCM和正常心脏的信号通路之间有何差异。”在过去，还没有这样的研究在这样的规模上做出尝试。

作为人类疾病的替身，Kuzmanov用携带突变的小鼠――类似于一个病人，让它们发展出DCM的迹象。为了更好地了解疾病是如何开始的，研究小组从年轻的成年健康小鼠和突变小鼠收集了心脏样本――在它们的心脏肌肉刚开始扩张的时候，逐个进行分析。然后研究人员从心脏组织中去除这些蛋白质，将这些蛋白质送入一个质谱仪进行计数。

基于成千上万的磷酸化蛋白的水平变化，研究人员发现了几百个在DCM心脏中偏离方向的信号转导通路。这是第一副全面的分子信号事件图――包括那些在心力衰竭中出错的意想不到的事件。

接下来，该团队将在人体组织中进行类似的分析。如果，正如预期的那样，他们可以在患者心脏中检测到相同信号通路上发生了同样强大的变化，那么这副人类图谱就可以帮助科学家确定有前途的新药物靶标或生物标志物，用于早期检测。

Kuzmanov说：“我们希望能够在不同的心脏病患者中检测到不同信号通路的具体变化。我们的方法不限于DCM――它可以应用到所有的心脏病当中。”