一种基于玉米重组蛋白的实验性阿尔兹海默症疫苗

　　阿尔茨海默症（AD）是老年痴呆症的最常见形式。根据国际阿尔茨海默症协会的数据显示，每3秒钟，全球就有一位新的AD患者产生。预计到2050年，全世界AD患者将增加至1.5亿以上。我国每年至少有30万新发病例，目前患者数已超过1000万，占世界AD患者总人口的1/4，而这一数字还在随人口老龄化攀升。

　　令人遗憾的是，科学家们至今仍未能揭开阿尔兹海默症的具体发病机制，更何谈有效预防或治疗疾病的药物。

　　去年，全球首款阿尔兹海默症新药Aduhelm获批上市，给这一领域带来了曙光，但由于其疗效饱受争议，美国多家知名医院已公开表示不会使用。使阿尔兹海默症的药物开发领域又恢复了黯淡。

　　去年年底，美国哈佛医学院附属布莱根妇女医院宣布，将率先开展首个阿尔兹海默症疫苗的人体临床试验，旨在评估一种名为Protollin的鼻腔喷剂免疫疗法预防或减缓疾病进展的有效性，并重新为这一领域带来了希望。

　　除此之外，其他科学家团队也不甘落后。

　　近日，发表在《Antioxidants》上的一项研究中，来自美国堪萨斯大学的研究团队开发出来自玉米重组蛋白制成的阿尔兹海默症疫苗，并在动物模型中显示出短期和长期记忆能力的显著改善。该研究使科学家们距离有效治疗阿尔茨海默症又近了一步。

　　众所周知，大脑中存在异常的β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白缠结是阿尔茨海默症的两个典型特征。在发病期间，大脑会受到活性氧的严重氧化攻击，进而导致蛋氨酸氧化。此前的研究发现，Aβ的唯一蛋氨酸（Met35）氧化以及其他胞外蛋白的蛋氨酸残基可能是导致Aβ和其他毒性蛋白质在大脑内积聚的最早事件之一。

　　在这项新研究中，研究人员重点解决毒性蛋白质在大脑细胞中积聚的问题。

　　首先，他们从玉米中制造出富含蛋氨酸的重组蛋白质，然后将其在体外氧化产生新的抗原，即富含蛋氨酸亚砜（MetO）的蛋白抗原。当这种抗原注入体内后，会诱导免疫系统产生抗体以攻击β-淀粉样蛋白的MetO。

　　在2011年的那项研究中，该团队曾给阿尔茨海默症小鼠模型注射了一种类似富含蛋氨酸亚砜的蛋白质。结果显示小鼠海马体中的淀粉样斑块负荷减少了约30%，海马体主要负责短期记忆，因此，它是在阿尔茨海默症中受到打击的主要区域。

　　现在，该团队开始测试这种富含MetO蛋白的疫苗。他们将疫苗注射到携带家族性阿尔茨海默症基因的4个月大的小鼠体内。结果表明，疫苗诱导它们的免疫系统产生MetO抗体，并在小鼠至少10个月大（老年期）的时候表现出显著的效价。从而降低了动物老年时患阿尔茨海默症的几率。

　　随后的实验是通过‘Y’型迷宫测试小鼠的短期记忆能力。研究人员解释说，测量试短期记忆能力对阿尔茨海默症非常重要。因为当发病时，患者的短期记忆会丧失，但旧记忆（长期记忆）仍然存在。

　　当把小鼠放在一个‘Y’型迷宫中，它们既可以选择左边的通道，也可以选择右边的通道。然后，研究人员在迷宫中间引入第三条通道，如果小鼠认出第三条通道是新的，那么它们会因为好奇心而花更多时间探索新路。但如果它们都没能注意到第三条路，就意味着短期记忆能力不能记住这条新路的存在。

　　研究人员发现，与未接种富含MetO蛋白抗原的小鼠相比，接种疫苗的小鼠表现出50%的短期记忆力改善。

　　除了短期记忆的改善，研究人员在另一项水中实验发现接种疫苗的小鼠也能表现出更好的长期记忆，血浆和大脑中的β-淀粉样蛋白水平也较低，并且减少了海马体和皮质区域星形胶质细胞中的β-淀粉样蛋白负荷和MetO积聚。

　　研究人员认为，这些数据可以转化到人类患者中，阿尔茨海默症高危人群可以在晚年症状出现之前开始接种这种疫苗。

　　该研究通讯作者、堪萨斯大学药学院药理学和毒理学系副教授Jackob Moskovitz指出，与这项研究中的被动治疗相比，主动免疫是一种进步，而且，蛋氨酸亚砜抗原可以促使身体产生自身抗体来预防疾病。

　　Moskovitz补充说，被动免疫策略将抗体直接注射到患者体内，但这有可能也会产生毒副作用，如引起脑部炎症等。因此，他们的下一步计划是开展人类临床前和临床试验。