上海交大Blood揭示干细胞调控因子

　　来自上海交通大学医学院、德克萨斯大学西南医学中心等机构的研究人员证实，组装抑制蛋白1(Profilin 1)是骨髓中小鼠造血干细胞维持及新陈代谢的必要条件。

　　造血干细胞(Hematopoietic Stem Cells，HSCs)是一类具有自我更新、分化和保持静止功能的多能干细胞。造血干细胞可定向分化、增殖为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板。可以说它是一切血细胞的原始细胞。

　　保持HSCs的稳态平衡对于维持HSCs的功能非常重要。造血干细胞微环境(包括细胞因子、细胞黏附因子)与胞外基质之间通过复杂的相互作用，特异性地调节干细胞的生物活性。活性氧(ROS)水平和细胞周期的调节对于保持造血干细胞稳态也起着至关重要的作用。生理水平的ROS作为信号分子可以调节各种细胞功能，包括干细胞的增殖分化。病理条件下，ROS生成过多，可以诱导干细胞衰老，导致干细胞过早的耗竭，出现造血功能紊乱。

　　细胞内能量代谢在造血干细胞功能维持中的作用近年来逐渐受到关注。研究表明，干细胞更多地依赖于糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化功能。静止的造血干细胞主要存在于低氧环境中，以厌氧酶途径产生ATP。一些研究人员推测，哺乳动物HSCs有可能是在低氧的环境下通过抑制代谢调控了造血干细胞的静止。

　　组装抑制蛋白(Profilin )是重要的肌动蛋白结合蛋白之一，对于细胞运动、细胞分裂、神经元分化和突触可塑性极为重要。同时Profilin与肌动蛋白的相互作用调节着哺乳动物、寄生虫等细胞中的膜运输与核传输。在小鼠和人类中，已经鉴定出了3种Profilin同源蛋白：Profilin 1-3。以往的研究发现在小鼠胚胎发育中敲除Profilin 1，发育达到64细胞阶段时即死亡，显示Profilin 1在不同组织及发育阶段，尤其是胚胎期可能发挥了极为重要的作用。

　　在这篇新文章中，研究人员证实在HSCs中删除profilin 1 (pfn1)可导致骨髓衰竭，HSCs丧失静止状态，HSCs动员及发生凋亡。此外，在pfn1删除的HSCs中，也观察到细胞代谢方式从糖酵解切换至线粒体氧化磷酸化，ROS水平升高。

　　当研究人员采用抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)处理pfn1缺陷小鼠时，发现可以逆转ROS水平，恢复HSCs的静止状态，这表明新陈代谢与干细胞的静止有关联。研究人员证实pfn1的肌动蛋白与脯氨酸结合活性是它在HSCs中发挥功能的必要条件。