上海交大CancerRes揭示“癌症之王”表观遗传新机制

　　来自上海交通大学的研究人员发现，在胰腺癌中转录因子Snail通过招募Ring1B介导了转录抑制和细胞迁移。相关论文发表在近期的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

　　论文的通讯作者是上海交通大学基础医学院生物化学与分子生物学系的候照远（Zhaoyuan Hou）研究员。其主要研究方向是上皮－间质细胞转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)和肿瘤转移中基因网络的表达与调控。

　　胰腺癌是恶性度高、预后差的一种肿瘤，患者的5年生存率一般不到5%。由于胰腺的位置隐蔽，早期胰腺癌很难被发现，多数患者确诊时已是晚期，加之病死率极高，因此被称为“癌中之王”。胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的80%-90%。

　　EMT是上皮细胞与细胞外因子相互作用过程中失去极性与细胞间紧密连接获得移行和游走能力，转化成具有间质特征的过程。它不仅是多细胞生物胚胎发育的基础过程，也存在于肿瘤细胞的原位侵袭和远处转移过程中，与肿瘤细胞的迁移和转移密切相关。

　　Snail属于含有SNAG结构域的锌指（zinc-finger）蛋白家族成员。SNAG位于Snail分子的氨基端，具有抑制基因转录的功能。 在胚胎发育和肿瘤转移过程中，Snail是诱导EMT的关键因子，是连接多种促肿瘤转移信号通路的中心分子。因此，研究Snail 在细胞内的作用机理不仅在理论上有助我们弄清楚肿瘤转移的机制，在临床上也能够提供新的靶点进行药物设计和制定有效的治疗方案。

　　在这篇文章中研究人员报告称发现，在胰腺导管腺癌中Snail和E3泛素连接酶Ring1B水平增高，H2A的K119位点 （H2AK119Ub1）单泛素化增多与不良预后高度相关。机制研究确定了Ring1B是Snail的一个互作蛋白，并证实Snail的羧基末端锌指结构 域招募了Ring1B和它的旁系同源物Ring1A抑制它的靶标启动子。

　　在胰腺癌细胞中同时耗尽Ring1A和Ring1B，可减少Snail结合到靶染色质上，破坏H2AK119Ub1修饰，从此损害了Snail介导 的转录抑制和细胞迁移。他们发现Ring1B与染色质修饰蛋白EZH2与Snail形成了不同的蛋白质复合物，EZH2是将Snail-Ring1A /B招募至靶启动子的必要条件。

　　新研究揭示了Snail介导转录抑制背后的一条表观遗传机制，表明Ring1A/B可作为胰腺癌的一个候选治疗靶点，并确定了H2AK119Ub1可作为癌症诊断和预后一个潜在生物标记物。