上海巴斯德所发现慢性乙型肝炎肝脏病理损伤新机制

　　11月26日，国际学术期刊Journal of Virology 在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所蓝柯研究组题为Hepatitis B core protein sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor-induced apoptosis by suppression of the phosphorylation of mitogen-activated protein kinase kinase 7 的研究论文。

　　乙型肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，我国是HBV感染高发区，目前仍有9000多万慢性感染者，研究HBV慢性感染具有重大的科学意义和社会意义。乙肝的主要致死原因是失代偿性肝硬化和肝细胞癌（HCC），慢性炎症引起的持续性肝细胞损伤和再生是失代偿性肝硬化和HCC发生的最主要因素。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是病毒性肝炎中引起肝损伤的一个重要细胞因子。早先的研究证明HBV 对感染的肝细胞不具有直接的细胞毒性，然而在病理环境下，这个概念却需要被重新认识。

　　在蓝柯和邓强研究员的共同指导下，博士研究生贾宝森等发现乙型肝炎病毒核心抗原（HBc）的表达能够使培养的肝肿瘤细胞、原代小鼠肝细胞和原代人肝细胞对 TNF-α诱导的细胞凋亡更敏感，进一步研究表明HBc是通过下调TNF-α诱导的丝裂原活化蛋白激酶激酶7（MKK7）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化来发挥作用的。通过串联亲和层析和质谱鉴定，发现激活蛋白激酶C受体1（RACK1）是一种HBc细胞内结合蛋白。通过竞争结合 RACK1，HBc干扰MKK7在RACK1蛋白上的锚定，从而下调了TNF-α诱导的MKK7和JNK的磷酸化。研究人员对装配缺陷的HBc突变体进行了研究，发现HBc的促凋亡作用是不依赖于衣壳结构的形成。该项研究首次证实HBc的促细胞凋亡特征，在慢性乙肝、尤其在重症乙肝过程可能具有重要的病理意义。

　　该项研究获得中科院、科技部以及国家自然科学基金委的经费支持。

图示：TNF-α诱导凋亡的信号传递示意图。该研究表明HBc能够竞争性抑制RACK1和MKK7的相互作用，进而促进TNF-α诱导的肝细胞凋亡。