上海巴斯德所等揭示长链非编码RNA调控HIV复制新机制

　　2月21日，国际学术期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所王建华课题组的研究论文“Long noncoding RNA MALAT1 releases epigenetic silencing of HIV-1 replication by displacing the polycomb repressive complex 2 from binding to the LTR promoter”。该研究揭示长链非编码RNA（LncRNA）MALAT1诱使抑制性PRC2（polycomb repressive complex 2）复合物从HIV启动子LTR（长末端重复）解离从而促进HIV转录和复制。

　　HIV高度依赖宿主因子完成复制周期，鉴定调节HIV复制的关键宿主因子可为抗病毒策略设计提供宿主新靶点。王建华研究组利用组学技术筛选了多种能够调控HIV复制的宿主蛋白，如宿主蛋白SUN2通过维持HIV-LTR启动子区域异染色质结构抑制HIV转录和复制（2018，mBio）；SAFB1通过抑制RNA聚合酶II的磷酸化并抑制其与HIV LTR的结合，抑制HIV的转录，维持HIV潜伏（2018，J.Bio.Chem）；而宿主蛋白Naf1则是通过抑制NF-kB 信号通路抑制HIV复制（2016，J Virol）。

　　近年来，长链非编码RNA（LncRNA）在表观遗传调控、免疫调节和细胞分化调控等方面的重要作用引起广泛关注。在调节HIV感染方面，通过靶向不同的细胞蛋白机器或信号通路，LncRNA可抑制或促进HIV复制。

　　LncRNA MALAT1在肿瘤细胞中高表达，常被认为是肿瘤转移的标记物。MALAT1主要定位于细胞核核斑（Nuclear speckles）区，可参与基因转录和pre-mRNAs的选择性剪接等细胞生理过程。王建华课题组联合武汉大学教授侯炜利用RNA-seq技术筛选出MALAT1在HIV感染细胞中高表达；高表达的MALAT1可促进HIV复制，CRISPR/Cas9敲除MALAT1可显著抑制HIV-LTR驱动的转录；机制上，MALAT1与PRC2抑制复合体中的组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2（enhancer of zeste homolog 2）结合，使其从HIV-LTR上解离，减弱EZH2对HIV-LTR区核小体组蛋白的H3K27me3表观遗传学修饰（抑制性），使HIV-LTR维持在活跃状态，促进HIV转录；此外，与北京协和医院教授李太生合作，发现抗逆转录病毒药物治疗可显著降低HIV感染者外周血PBMC中MALAT1的表达，验证MALAT1表达与HIV复制的正相关性。该研究揭示LncRNA MALAT1调控HIV复制的重要作用和分子机制，为抗病毒策略设计提供了宿主新靶点。

　　曲迪和孙玮玮为论文并列第一作者，王建华、侯炜和李太生为并列通讯作者。上海巴斯德所研究员金侠为该研究提出了建议；该研究得到国家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项等的资助。

图示：MALAT1调节HIV复制的分子机制。MALAT1诱使抑制性的PRC2复合物从HIV启动子LTR解离，通过减弱EZH2对HIV-LTR区核小体组蛋白的H3K27me3表观遗传学修饰，促进HIV转录和复制。