华山医院检验科：发现新型RNA靶点，探索抗癌新策略

在癌症治疗领域，化疗药物耐药性问题一直是阻碍治疗效果提升的关键瓶颈。癌细胞拥有多种复杂的机制，能够巧妙地逃避化疗药物的 “攻击”，其中，高活性的抗氧化系统可以有效减轻药物诱导的活性氧（ROS）损伤，成为导致耐药的关键因素之一，极大地限制了癌症治疗的效果。

关明主任（通讯作者）、邓萱博士（第一作者）以及华山医院普外科项建斌主任（共同通讯作者）带领的研究团队取得了重大成果。他们在《Cell Death & Disease》杂志（中科院一区 TOP 期刊，影响因子为 8.1）上发表了一篇名为《Long noncoding RNA GDIL acts as a scaffold for CHAC1 and XRN2 to promote platinum resistance of colorectal cancer through inhibition of glutathione degradation》的研究论文，揭示了一种全新的铂耐药机制，为解决铂耐药难题提供了新的治疗思路与策略。

研究背景：探寻铂耐药机制的迫切需求

谷胱甘肽（GSH）是细胞内极为重要的抗氧化剂，在肿瘤细胞，特别是那些对治疗具有抵抗性的肿瘤细胞中大量存在。以往的研究认为，抑制 GSH 的合成是一种具有潜力的癌症治疗手段。然而，GSH 消耗剂的作用缺乏选择性，在作用于肿瘤细胞的同时，也可能对正常组织造成严重损害。而且，目前对于 GSH 降解在铂耐药过程中所起的具体作用机制尚不清楚。因此，如何精准调控 GSH 代谢，找到癌症特异性的新靶点，成为了攻克铂耐药难题的关键所在。

研究成果：揭开 GDIL 的神秘面纱

研究团队针对铂耐药结直肠癌细胞展开了深入研究，发现长链非编码 RNA GDIL 在铂耐药结直肠癌和卵巢癌细胞中呈现显著上调的趋势。研究表明，GDIL 能够充当支架蛋白，促进 CHAC1 和 XRN2 之间的相互作用，进而抑制 GSH 的降解，最终导致铂耐药性增强。

更为重要的是，研究发现抑制 GDIL 能够有效恢复癌细胞对铂类药物的敏感性，这一发现为铂耐药临床治疗带来了新的希望。通过 RNA 测序和代谢组学分析，研究人员证实，敲低 GDIL 会显著降低细胞内 GSH 的水平，进而引发 ROS 积累，从而抑制铂类药物的耐药现象。

创新之处：开拓铂耐药研究新方向

这项研究的创新性主要体现在首次揭示了长链非编码 RNA GDIL 在铂耐药癌症中的关键作用。GDIL 通过与 XRN2 和 CHAC1 mRNA 结合，加速 CHAC1 mRNA 的降解，从而抑制 GSH 的降解，维持其高浓度，最终导致铂耐药。这一机制的发现，不仅为铂耐药癌症的早期预警提供了新的生物标志物，还为开发新的靶向治疗策略提供了新的可能性。

此外，研究团队还提出了一种联合治疗方案，通过靶向抑制 GDIL，可以显著延缓铂耐药的发生，并提高铂类药物对结直肠癌和卵巢癌细胞的杀伤效果。这一发现为铂耐药癌症的治疗提供了切实可行的新策略，具有极高的临床应用价值，值得在后续的临床试验中进一步验证。

未来展望：攻克铂耐药难题的新希望

随着对 GDIL 机制研究的持续深入，未来有望开发出更为精准有效的治疗方法，彻底攻克铂耐药这一难题，显著改善患者的治疗预后。通讯作者关明教授表示，研究团队将进一步探索 GDIL 在其他类型癌症中的作用，并积极推动其在临床上作为铂耐药标志物和靶点的可行性验证工作，为癌症治疗带来更多突破。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41419-025-07374-w