上海生科院发现BTG1在调控非酒精性脂肪肝中的新机制

　　5月17日，国际学术期刊Science Signaling 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所郭非凡组的最新研究成果：BTG1 ameliorates liver steatosis by decreasing stearol-CoA desaturase 1 (SCD1) abundance and altering hepatic lipid metabolism。该研究发现B细胞异位基因1（BTG1）通过抑制SCD1的表达，调节肝脏的脂质代谢，为脂肪肝的发病机制及治疗提供了理论基础和新的思路。

　　近年来，非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已迅速跃升成为一种常见的肝脏疾病，并与很多代谢综合征（例如肥胖、2型糖尿病）和肝癌密切相关。NAFLD特征是肝细胞脂肪变性和脂质堆积，初期症状是甘油三酯在肝脏中过度累积。

　　B-细胞易位基因1（B-cell translocation gene 1，BTG1）属于BTG（又名ErbB2传感器（transducer of ErbB2，Tob））抗增殖蛋白家族，是一种异位基因，是在对B-细胞性慢性淋巴细胞白血病的研究中首次被发现的。BTG1参与调节一些疾病的发病过程，包括多发性硬化、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌等。BTG1的表达在肝癌患者的肝脏中是显著降低的，而肝癌的发生与脂肪肝密切相关，这就暗示着BTG1和脂肪肝关联的可能性。

　　郭非凡组研究发现，瘦素受体突变（db/db）小鼠（常用的遗传性肥胖模型）中BTG1表达显著下降。在db/db小鼠中注射BTG1过表达腺病毒可以缓解脂肪肝，在野生型小鼠中注射BTG1敲减腺病毒可以诱导脂肪肝，体外BTG1可以减少甘油三酯聚集。进一步检测发现，BTG1通过抑制activating transcription factor 4（ATF4）的活性，减少stearoyl-CoA desaturase 1 （SCD1）的表达。在野生型小鼠中，通过SCD1敲减腺病毒可以阻止BTG1敲减腺病毒诱导的脂肪肝。在db/db小鼠中，ATF4过表达腺病毒阻止了BTG1对脂肪肝的缓解。同时，BTG1全身转基因小鼠可以抵抗高蔗糖饮食引起的脂肪肝。高蔗糖饮食通过mammalian target of rapamycin （mTOR），ribosomal protein s6 kinase （S6K）1，和 cAMP-response element binding protein （CREB）通路，抑制BTG1的表达。综上所述，该研究发现了BTG1通过抑制ATF4和SCD1调节肝脏脂质代谢，为BTG1治疗脂肪肝提供了新的思路和新的靶点。

　　该研究工作由副研究员肖斐、博士生邓嘉莉在研究员郭非凡的指导下完成，并获得国家自然科学基金、科技部以及中科院等科研基金的支持。

肝脏BTG1通过抑制ATF4的转录活性降低SCD1表达进而调控脂质代谢模式图