上海生科院CellRes发表癌症研究新文章

　　来自中科院上海生命科学研究院、复旦大学的研究人员证实，VGLL4通过负向调控Hippo信号通路下游转录因子复合物YAP-TEAD，在肺癌中发挥肿瘤抑制因子作用。这一研究发现在线发表在1月24日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

　　中科院上海生命科学研究院的季红斌(Hongbin Ji)研究员、张雷(Lei Zhang)研究员和周兆才(Zhaocai Zhou)研究员是这篇论文的共同通讯作者。

　　肺癌是全球范围内具有高死亡率的最普遍确诊的癌症类型之一。根据病理学上的差别，肺癌大致可以分为两种主要亚型：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。作为最常见的类型，NSCLC占据了80%的肺癌病例，可进一步细分为腺癌(ADC，约占48%)、鳞状细胞癌(SCC，约占 28%)和大细胞癌(LCC，约占24%)。尽管近年来的靶向治疗取得了很大的进展，但肺癌的预后仍然极差，五年存活率仅为10-15%。

　　Hippo信号通路是几年前发现的一个信号转导通路，在进化过程中非常保守，在多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与人类的肿瘤发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

　　YAP是Hippo信号通路下游的效应因子,从果蝇到哺乳动物高度保守。当Hippo信号通路激活时,上游激酶磷酸化YAP,被磷酸化的YAP能够与细胞骨架蛋白14-3-3蛋白相互作用,停留在胞质内,不能进入细胞核激活基因转录。Hpo信号通路异常调控则可导致YAP稳定化并进入细胞核，与核内的转录因子相互结合,启动下游靶基因的转录。研究表明在广泛的人类实体瘤中YAP常常呈高水平表达，被视作是肿瘤发生的一个重要调控因子。

　　TEADs是细胞核内与YAP结合最主要的转录因子,YAP与TEAD结合后,依赖TEAD中DNA结合功能域,启动下游基因转录。 在哺乳动物基因组中包含有4种高度同源的TEADs。以往的研究证实，TEADs也在人类癌症中发挥了重要的作用。

　　近期的研究确定了VGLL是一组新的TEAD互作伴侣蛋白，参与了肿瘤形成。在哺乳动物中有4种VGLL蛋白，分别命名为VGLL1-4。不同于 VGLL家族其他成员，VGLL4包含一个额外的TDU结构域，被认为具有不同的功能。例如，VGLL4可通过负调控凋亡蛋白抑制子(IAPs)来促进凋亡。然而，对于VGLL4在癌症中的作用还不是很清楚。

　　在这篇新文章中，研究人员确定VGLL4通过负调控YAP-TEAD复合物形成，在肺癌形成中发挥了肿瘤抑制作用。研究数据表明，在小鼠和人类肺癌样本中VGLL4常常呈低水平表达。异位表达VGLL4可显著抑制体外肺癌细胞的生长。此外，他们在小鼠模型中证实VGLL4可显著抑制肺癌进程。进一步，他们发现VGLL4抑制了YAP-TEAD转录因子复合物的活性。研究数据表明，VGLL4直接与YAP竞争结合TEADS，通过两个TDU结构域发挥了生长抑制功能。

　　鉴于YAP在多种人类癌症中起癌基因作用，并在干细胞内环境稳定和组织再生中发挥重要功能，操控YAP、TEADS和VGLL4之间的相互作用，有可能为人类癌症治疗和再生医学提供了一个新入口。