上海药物所等构建靶向表皮生长因子受体突变肺癌的用药推荐平台

　　近日，中国科学院上海药物研究所朱维良/徐志建团队，联合上海市肺科医院谢冬团队和南京医科大学第一附属医院丁颖团队，在Briefings in Bioinformatics上以D3EGFR: a webserver for deep learning-guided drug sensitivity prediction and drug response information retrieval for EGFR mutation-driven lung cancer发表研究文章。该研究通过构建表皮生长因子受体（EGFR）突变患者临床用药数据库和EGFR突变药物敏感性预测模型，有望辅助临床医生设计合理可靠的个体化治疗方案。

　　肺癌是恶性肿瘤之一。EGFR是研究最为广泛的肺癌驱动基因之一，也是开发治疗非小细胞肺癌靶向药物的重要靶标。随着现代分子生物学技术和医疗水平的迅速发展，具有高选择性和高安全性的靶向药物成为当前肺癌精准医疗的重点研究方向。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是EGFR突变肺癌患者的标准治疗选择。临床发现，不同突变型患者对药物的治疗效果存在差异性，且部分患者在药物治疗一段时间后会产生耐药性突变。随着基因测序方法的发展，许多临床意义不明的新型EGFR突变类型被陆续鉴定出来，给这类突变患者的个体化精准医疗带来了新挑战。

　　为了解决临床案例数据匮乏的问题，研究人员收集了近二十年EGFR突变肺癌患者的临床治疗相关文献，由此构建了EGFR突变患者临床用药数据库D3EGFRdb。D3EGFRdb中收集的突变患者案例主要包含三方面信息：个体特征，如突变位点、性别、年龄、吸烟状况、病理学和采用的治疗药物等；用药结果，如药物响应、疾病进展时间、无进展生存期和总生存期等，药物响应类型包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展；其他信息，如临床研究类型和原始文献出处等。通过在PubMed数据库中系统检索，D3EGFRdb共收录141篇相关文献，包含1339例患者和257种突变类型。D3EGFRdb可根据已报道的患者治疗案例为医生提供有据可循的用药决策依据，用于该研究中构建的计算模型的预测效果评价，还可作为未来其他研究人员开展此类相关研究的临床数据资源。

　　通过对临床案例进行分析，女性、60-79岁和非吸烟者是EGFR突变频率较高的群体。这表明患者的个体特征与EGFR突变肺癌的发病率存在特定联系。其中，患者的主要病理是腺癌。在突变类型和分布位点上，点突变是最常见的突变种类，其次是缺失型突变，主要包括外显子21的L858R突变和外显子19的缺失突变。

　　此外，研究人员进一步考察了深度学习算法快速预测特定突变型的药物敏感性变化的可行性。深度学习算法具有神经网络架构的灵活性，在预测药物与靶标的相互作用方面取得了进展。同时，深度学习模型训练过程不依赖蛋白质三维结构，可有效避免突变体建模结构的误差影响。研究人员采用DeepPurpose库构建了80种不同编码器组合的深度学习模型，将EGFR-TKIs药物结构和突变蛋白质的氨基酸序列及其对应的生物活性信息作为输入数据，探索EGFR突变型与药物敏感性之间的关系。其中，有17种预测模型在生物活性数据集上的十折交叉平均相关性R大于0.8，表明利用深度学习模型预测突变蛋白质和药物的结合亲和力具有可行性。

　　研究人员将这17种模型进一步应用于D3EGFRdb临床数据集。由于训练深度学习模型时采用的标签是生物学活性数值，而D3EGFRdb库的标签是完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展这四种药物治疗响应类型，因此需要再构建多分类逻辑回归模型，将深度学习模型预测的药物对不同突变型的亲和力打分与临床药物响应类别进行关联，进而处理多分类预测问题。研究发现当药物编码器为Morgan，突变蛋白编码器为CNN时，综合预测效果最佳，其在生物活性测试集上的相关性为0.86，在D3EGFRdb临床案例集上的准确率为0.81，在外部临床数据集上的准确率为0.85。基于此，研究人员将Morgan+CNN深度学习模型作为EGFR突变蛋白药物敏感性预测的最终模型，并命名为D3EGFRAI。

　　临床案例分析表明，拥有同种突变型的不同患者在服用同一种药物后可能出现不同的临床药物响应。为此，D3EGFRAI模型同时输出了每种药物响应的预测概率，这将有助于更好地评估各药物的治疗效果。多数突变-药物体系可能存在一到两种概率较高的药物响应，这可能与患者个体差异和其他现实环境下的复杂因素有关。

　　研究人员整合D3EGFRdb数据库和D3EGFRAI模型构建了D3EGFR在线平台，为用户提供EGFR突变患者的病例检索和临床药物响应预测服务。

　　研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等的支持。